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Q1：弥漫大B细胞淋巴瘤的概述 弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的一种恶性血液肿瘤，是淋巴瘤中的最常见的亚型。弥漫大B属于侵袭性淋巴瘤中的一种B细胞的类型。弥漫大B淋巴瘤在中国、亚洲各个国家的发病率大概占淋巴瘤的比例50%~60%，只要是经过正规的诊断和治疗，应该说在现有水平上60%的病人可以得到彻底的根治，换句话讲，5年的生存率可以达到80%~90%的水平。 Q2：弥漫大B细胞淋巴瘤的类型与诊断 弥漫大B有以下几方面的进展。在诊断上第一个就是在基因方面的进展。现在单克隆抗体和在免疫表型的检测手段也比以前要先进，检测的范围也更加广泛，检测的深度也更深。还有一个检测的技术方面，现在采用了很多现代技术，包括NanoString等等。第二个方面，现在二代测序在弥漫大B里也提供了很好的帮助，能够发现原来比较难发现的难治复发的异质性改变。 有这么几个类型值得我们关注，一个是中枢的弥漫大B，中枢神经系统发生的弥漫大B淋巴瘤；一个是睾丸的弥漫大B淋巴瘤；一个是骨骼的弥漫大B淋巴瘤；还有来自于胃肠的、结外的弥漫大B淋巴瘤、来自于乳腺的弥漫大B淋巴瘤。 Q3：弥漫大B细胞淋巴瘤预后的影响因素 一个是年龄因素，高龄的淋巴瘤病人总体的预后是比较差的。第二是发生的部位，有一些部位的预后总体上比较差，比如发生在中枢的、睾丸的、乳腺的骨骼的弥漫大B淋巴瘤。第三，双打击或三打击、双表达或者三表达的B细胞淋巴瘤也是难以治疗的。还有来自于ABC或者non-GCB类型的弥漫大B，相比GCB类型的治疗的难度会更大一些。还有一些特殊的基因，比如P53的突变，也是一个比较难治疗的基因类型。 Q4：弥漫大B细胞淋巴瘤初治方案的选择 以前最经典的方案叫做CHOP方案，这些药物在前50年到前20年的时间用了大概有几十年的时间，应该是传统的治疗方案。这个方案有一定的疗效，但是复发率跟长期生存都是比较差的。CD20单克隆抗体问世以后，投放于临床治疗的实践中把弥漫大B的5年生存率或者长期生存率提高了大概15%左右，让更多病人能够有长期生存的机会。 现在加入了很多R-CHOP X方案治疗的临床研究，包括这几年来讲得最多的就是来那度胺联合R-CHOP方案的研究，对一些特殊的弥漫大B淋巴瘤的病人还是获益的。比如像纵隔巨块型的弥漫大B、来自于中枢的弥漫大B淋巴瘤。 除了来那度胺以外现在还有二代的BTK抑制剂，也就是泽布替尼。这个药物应该说在难治复发的弥漫大B淋巴瘤或者在一些特殊部位的弥漫大B淋巴瘤，比如中枢、睾丸、骨骼的淋巴瘤里，我们发现它能够提高原来的R-CHOP方案的疗效，而且可以跟二线的化疗药物联合使用。这类药物作为非化疗药物，它没有或者很少有细胞毒的副作用，会逐渐进入一线治疗的行列里。特别是一些老年病人，不愿意接受化疗的药物或者细胞毒的药物，病人很抵抗很抵触的情况下，也可以选择泽布替尼联合来那度胺或者泽布替尼联合其他的非化疗药物。这部分病人应该说临床上也是会获益的。 Q5：复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗方案的选择 在早些年，复发难治的弥漫大B淋巴瘤，一般还是选择二线的化疗方案，比如GDP方案，ICE方案，DHAP方案，HyperCVAD方案等等主要是细胞毒的药物来进行治疗。这些方案有一定的疗效，但它的CR率和PFS还是非常低的。大部分病人很难获得长期生存，甚至因为毒副作用太大，相当一部分病人治疗以后不能耐受发生了一些感染、出血等等一些重症的并发症导致死亡。现在有大部分或者绝大部分的复发难治的弥漫大B病人，都会选择联合BTK抑制剂、免疫调节剂，包括联合PD-1跟PD-L1这些非化疗药物与二线方案的联合来达到更好的疗效、更少的副作用的目的，起到它们协同效果的优势。当然还有CAR-T的治疗。 Q6：弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢预防治疗 中枢预防也有几种方式，一种是我们打鞘类来预防。但鞘类有时候会给病人带来一些痛苦，也有操作上带来的污染和感染问题。还有一种方法就是通过夹心饼干的方式，或者进行在两个标准的R-CHOP方案里、或者三个标准方案里面再加大剂量MTX的治疗，目的是减少中枢发生转移的机会和并发症。在临床上也都有应用这些方式。 但还有一个问题还需要做一下说明，现在很多药物可以透过血脑屏障，特别是一些非化疗药物，包括来那度胺，包括BTK抑制剂，比如泽布替尼、伊布替尼，包括PD-1这些非化疗非细胞毒的药物。 Q7：弥漫大B细胞淋巴瘤的维持治疗 一线治疗后初治的淋巴瘤病人，可以选择一些比较容易拿得到、病人使用比较方便、而且经济负担不是非常大的药物来维持治疗，比如像来那度胺，BTK抑制剂。至于BTK抑制剂，比如泽布替尼如果作为维持，今后在作为一线缓解以后的维持相比来那度胺应该是有它的地位的，可能在某种作用机制来讲，它可能比来那度胺更有优势，因为它的作用靶点很明确。来那度胺是很好的药物，但它的作用机制还是非常复杂的，包括细胞凋亡、免疫调节、抗血管增殖等等。但BTK抑制剂的作用机制是非常明确的。它的通路是非常明确的，而且这个通路在整个淋巴瘤的发病机制里又占非常重要的地位。 Q8：BTK抑制剂在弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床应用 BTK抑制剂作为一个BCL通路的、有广泛使用价值的非化疗药物，应该说它在临床的使用前景是很好的。如果MYD88有异常的，选择BTK抑制剂是有依据的，但不是说没有MYD88异常的病人就不能选择BTK抑制剂。像这种发病机制非常复杂的弥漫大B的难治复发的病人，即使是没有MYD88异常，在临床研究中发现实际上也是有疗效的。 举一个选择泽布替尼剂量的例子。现在按照标准的选择剂量是160mg，2次/日，Q10H使用。但临床在选择这些药物的时候会碰到一些病人会发生过敏或者胃肠道的反应，虽然二代BTK抑制剂在房颤、凝血功能方面的副作用少了很多，但是临床上还是要注意的。 Q9：弥漫大B细胞淋巴瘤的无化疗时代 这个概念很先进，也引起了大家的共鸣。作为淋巴瘤病人不管是弥漫大B还是其他类型，作为一个血液肿瘤的病人当然很愿意或者很迫切想接受没有细胞毒的药物治疗，我们叫做Chemo-free treatment方案的治疗。目前比较成熟的包括以来那度胺、伊布替尼或者是泽布替尼这些药物作为组合，包括今年很时髦的BCL-2抑制剂，效果应该说不亚于化疗药物，甚至比化疗药物能够获得更好的CR率或者PFS。 Q10：复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新药展望 对弥漫大B研究的通路特别是非化疗药物的研究涌现了非常多的药物。如果从非化疗药物来讲大概有这么几点是值得大家重视的，一个是BTK抑制剂，中国大陆能可及到的、而且价格也是非常优惠的，像泽布替尼，比美国上市的药物价格更加优惠，所以这是非常重要的代表性药物，第二种就是免疫检查点阻滞剂，以PD-1和PD-L1单克隆抗体为代表的药物，第三种就是BCL-2抑制剂，第四种就是所谓的单克隆抗体。这几年来可以看得到的一个是二代CD20单抗、CD19的单抗、CD52的单抗、CD30的单抗、还有双抗等，这些今后应该也是以B细胞淋巴瘤为代表的弥漫大B淋巴瘤中能够作为治疗的一种方案。 |
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