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近年来，肿瘤的免疫疗法逐渐成为热点。目前国内已上市的 PD-(L)1 抑制剂包括 7 种：分别为 6 种 PD-1 抗体，包括帕博利珠单抗、纳武单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗；以及 1 种 PD-L1 抗体——度伐利尤单抗。本文将给大家梳理一下关于 PD-(L)1 抑制剂的相关知识。 PD-1 抗体可通过靶向免疫细胞表面的 PD-1，阻断恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、肿瘤浸润性树突细胞等。细胞表面上的 PD-L1 或 PD-L2 配体与免疫细胞表面的 PD-1 结合，解除 PD-1 通路介导的 T 细胞免疫抑制作用，并诱导 T 淋巴细胞活化，重建机体免疫系统监测及杀伤肿瘤细胞的能力，从而发挥抗肿瘤作用。 在 PD-(L)1 抑制剂中，帕博利珠单抗、纳武单抗两药在我国最早上市，所使用率最高，故着重介绍一下其具体的适应症、不良反应等。帕博利珠单抗（pembrolizumab），简称 K 药。自从 2014 年上市以来备受关注，其最广为流传的「青史」便是其曾治愈患有晚期黑色素瘤的美国前总统卡特。而后通过多个临床研究发现其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、晚期肾细胞癌、胃癌、宫颈癌等多种肿瘤均有效。因其在肿瘤方面卓越的疗效，于 2018 年 7 月 25 日在我国正式上市。K 药在我国获批的适应症除了经一线治疗失败的不可切除的转移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 肿瘤比例分数（TPS）≥1% 的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线单药治疗、联合培美曲塞化疗用于EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合卡铂和紫杉醇治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。对于黑色素瘤，推荐剂量为 2 mg/kg。而对于 NSCLC，推荐 200 mg 固定剂量，每 3 周 1 次，每次静脉输注 30 分钟。其不良反应除了恶心、便秘、腹泻、中性粒细胞减少、食欲减退等常见的不良反应外，还包括了免疫相关的不良反应，包括免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性肾炎等。使用K药发生的不良反应多数是可逆的，且可通过停药、加用激素或其他支持治疗解决。（ps：在使用K药与化疗联合治疗的患者中，其发生的不良反应多与化疗药物相关，且免疫介导的不良反应发生率与 K 药单药治疗的发生率基本一致，说明这些不良反应并未因联合用药而增加。）跟 K 药一样，O 药也是 PD-1 抗体，同样是广谱抗癌药物。O 药联合 CTLA-4 抑制剂治疗黑色素瘤的研究发现，联合治疗可达到 94% 的一年生存率，极大地延长了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期，因此已被 FDA 批准用于黑色素瘤的一线用药。于2018年6月15日在我国上市。治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、既往接收过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、接收含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1 表达阳性（表达 PD-L1 的肿瘤细胞 ≥ 1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌、接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食管链接部腺癌。推荐剂量为 3 mg/kg 或 240 mg，每两周 1 次，每次静脉输注 60 分钟。不良反应与 K 药大致相同，在不同类型的肿瘤的疗效同样不分伯仲。影响 PD-(L)1 抗体疗效的基因突变包括四类：1. 增加肿瘤患者对 PD-(L)1 抗体作用的敏感基因，如 POLE、BRCA、MSI、POLD、PRBM1、TERT、NOTCH 等。2. 降低肿瘤患者对 PD-1 抗体敏感性的低效基因，包括 EGFR 及 ALK 基因敏感突变、MET 基因第 14 号外显子跳跃突变及 SKT11 及 PTEN 基因功能缺失突变。3. 直接使PD-(L)1抗体耐药的基因突变——JAK、B2M 等基因缺失突变。4. 可致使用 PD-(L)1 抗体的肿瘤患者迅速进展的基因突变，包括 MDM2/MDM4 基因扩增、EGFR 基因扩增及 11 号染色体 13 区带相关基因扩增。（ps：但所谓的使肿瘤爆发进展的基因突变作用机理仍在研究中，对爆发进展的定义仍存在争议。）高表达 PD-L1 的肿瘤患者使用 PD-(L)1 抗体时，更有效地避免肿瘤细胞通过PD-1 途径抑制T淋巴细胞进而免疫逃逸，从而更好的发挥抗癌作用。TMB 指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。有研究发现，对于 Merkel 细胞癌及一些病毒相关的癌症，其 TMB 与 PD-(L)1 抗体治疗的客观缓解率相关，且 TMB 越高，治疗的应答率越高。滥用抗生素可使菌群紊乱，进而导致机体免疫紊乱，此外抗生素本身可干扰 PD-(L)1 抑制剂的疗效。因此使用抗生素时需有明确指征时使用。另有研究显示，使用 PD-(L)1 抑制剂的肿瘤患者若同时质子泵抑制剂会大幅度缩短患者的中位总生存期，降低药物疗效。
此外关于影响免疫反应的药物，人们更多的担心糖皮质激素及免疫抑制剂。多个研究显示，大剂量使用糖皮质激素及使用如 TNF-α 等猛烈的免疫抑制剂可干扰 PD-(L)1 抑制剂的疗效，但对于使用 PD-(L)1抑制剂后出现的免疫相关性不良反应者，短期使用小剂量糖皮质激素并不影响 PD-(L)1 的疗效。目前已有多个研究现实，PD-(L)1 抑制剂可与另一种免疫治疗药物、化疗、放疗、靶向药物、溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗等药物联合，从而可提高肿瘤患者的治疗疗效。近期有研究发现，O 药联合 CTLA-4 抗体治疗不位于胰腺癌的晚期神经内分泌肿瘤患者，总体有效率达 25 %，其中高级别神经内分泌肿瘤较低级别者有效率高。如上文所述，K 药联合化疗是治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的 NSCLC 的一线治疗。多个研究显示，放疗可激活免疫应答，可与PD-1 抑制剂协同治疗肿瘤。多个研究显示，PD-(L)1 抑制剂联合抗血管生成药物对于肾癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌等实体肿瘤均取得奇效。溶瘤病毒适用于恶性黑色素瘤。有研究者发现，对于晚期软组织肉瘤标准治疗失败后使用 K 药联合溶瘤病毒后 30 % 的患者 6 个月后达到了客观有效。有研究显示，对于肝癌患者，使用Listeria-based 肝癌疫苗，可促进 PD-L1 在肝癌细胞中的表达，并提高肿瘤微环境中 T 淋巴细胞对 PD-1 抗体的敏感性，从而与 PD-1 抗体协同作用。（ps：对于 PD-(L)1 抑制剂的发展，未来还需要考虑其联合用药对于不同肿瘤的疗效提高的可能性，及在其他肿瘤中应用的疗效。另外，在联合用药时不良反应的增加及具体剂量、用法仍有待进一步探讨。）不论你是行业内有深度思考的富有临床经验的医生、药师，还是刚刚步入杏林的萌新，都可以给我们投稿。奖金稿酬礼品十分诱人哦~ [1]Keir M E, Butte M J, Freeman G J, et al. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity[J]. Annual review of immunology, 2008,26(1):677-704. [2]Steidl C, Shah S P, Woolcock B W, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers[J]. Nature, 2011,471(7338):377-381. [3]Wu Y, Chen W, Xu Z P, et al. PD-L1 Distribution and Perspective for Cancer Immunotherapy—Blockade, Knockdown, or Inhibition[J]. Frontiers in immunology, 2019,10:2022. [4]Nowicki T S, Hu-Lieskovan S, Ribas A. Mechanisms of Resistance to PD-1 and PD-L1 Blockade[J]. Cancer J, 2018,24(1):47-53. [5]Guzik K, Tomala M, Muszak D, et al. Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles[J]. Molecules, 2019,24(11). [6]Tan P S, Aguiar P J, Haaland B, et al. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer - A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants[J]. Lung Cancer, 2018,115:84-88. [7]Jiang T, Jia Q, Fang W, et al. Pan-cancer analysis identifies TERT alterations as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors treatment[J]. Clin Transl Med, 2020. [8]Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. N Engl J Med, 2017,377(25):2500-2501. [9]Derosa L, Hellmann M D, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2018,29(6):1437-1444.[10]Verheijden R J, May A M, Blank C U, et al. Association of Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab and Anti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(9):2268-2274.[11]Chalabi M, Cardona A, Nagarkar D R, et al. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials[J]. Ann Oncol, 2020,31(4):525-531.[12]Patel S P, Othus M, Chae Y K, et al. A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Nonpancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(10):2290-2296.[13]王松, 李兴川, 刘兆辰. 放疗联合PD1/PD-L1抑制剂抗肿瘤治疗[J]. 中国临床研究, 2020,33(02):261-264.[14]Kelly C M, Antonescu C R, Bowler T, et al. Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2020,6(3):402-408.[15]Xu G, Feng D, Yao Y, et al. Listeria-based hepatocellular carcinoma vaccine facilitates anti-PD-1 therapy by regulating macrophage polarization[J]. Oncogene, 2020,39(7):1429-1444.
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