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作者：Biopharma Dealmakers 在开发针对COVID-19诊疗的新冠病毒特异性抗体的过程中，合作发挥着非常重要的作用。  机体面对SARS-CoV-2这类感染性病原体产生的抗体是对抗COVID-19的核心。正在研发中的疫苗试图训练免疫系统产生能保护人体不受感染的中和抗体（Biopharma Dealmakers，B18，2020年6月），SARS-CoV-2感染者体内产生的抗体可以作为诊断检测的基础，也能作为用于预防或治疗的抗体产品的开发起点。在本期特写中，我们利用来自DealForma的数据，关注抗体在COVID-19大流行的诊疗开发中的应用，主要聚焦一些为加速开发而建立的合作关系。 COVID-19诊断测试 目前采用的COVID-19诊断测试主要分为两类：一类检测病毒核酸序列，另一类检测曾感染过SARS-CoV-2的人体内免疫系统对SARS-CoV-2产生的抗体。基于核酸的检测是最容易开发的，而且非常准确。在全球范围内，这些检测在疫情早期就开始大量使用。不过，他们只能发现活动性感染，而免疫测定法检测的是患者对SARS-CoV-2产生的抗体，这种抗体有望用来识别哪些人群感染过（可能在不知不觉中）但已康复。免疫测定法的缺陷在于开发难度更大，由于机体对感染产生的免疫应答非常复杂，检测读数可能会受到这种性质的影响。  图1 | 针对COVID-19开发的不同类型诊断检测的合作协议（2020年2月-7月）。超过1/5的协议聚焦基于抗体的诊断。来源：DealForma，2020年7月。 为了满足速度和规模需求，开发这两种COVID-19诊断检测的企业和学术机构展开了积极合作。根据DealForma的数据，自2月以来，已有超过70个涉及COVID-19诊断检测开发的合作协议达成（图1）。大部分合作协议都集中在核酸检测的开发，但也有几笔较大的交易涉及抗体检测（表1）。和COVID-19疫苗开发一样（Biopharma Dealmakers，B18，2020年6月），美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）一直是这类合作的主要参与者。  表1 | 已公布的部分涉及COVID-19抗体的诊断检测开发合作协议（2020年2月-7月）。来源：DealForma，2020年7月。  表2 | 已公布的部分涉及COVID-19抗体的疗法开发合作协议（2020年2月-7月）。来源：公开新闻稿。 抗体疗法 在探索诊断测试的同时，许多生物制药公司正在寻找能对抗SARS-CoV-2的抗体疗法，凭借针对癌症和免疫疾病的单克隆抗体（mAb）疗法开发过程中积累的大量经验和生产能力。 历史上，为治疗传染病开发的抗体一直不算多，这是因为小分子药物和疫苗使用较为普遍。不过，考虑到SARS-CoV-2是一种全新病毒，尚无疫苗可用，唯一的短期办法是让原本针对其他疾病的小分子药物“老药新用”，比如设计用于其他疾病的瑞德西韦（remdesivir）；因此，抗体作为COVID-19的潜在治疗方法吸引了大量目光。此外，抗体可以作为一种预防策略，即使等到成功疫苗研发出来，抗体依然对疫苗不适用的人群具有价值，比如免疫功能低下的患者。 开发中的抗体基于对SARS-CoV-2感染康复患者的血液分析，这些人被假定已经对新冠病毒产生了有效的免疫应答。虽然康复者血浆本身可以作为一种疗法，但它的大规模生产具有很大的局限性，不同批次会有变化，还需要血型匹配。因此，尝试寻找能作为COVID-19疗法的抗体时，主要聚焦于在康复者血浆中鉴定出合适的中和抗体，并把它们优化成疗法。这类mAb的目标是通过与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，阻断病毒进入细胞（图2）。  图2|对抗COVID-19的抗体。用于治疗或预防COVID-19的治疗性单克隆抗体的作用方式。与病毒刺突蛋白结合的抗体可以阻断与细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的相互作用，抑制病毒的进入。抗体的一些区域，如Fc区，经过特异性工程改造，可以改善治疗性mAb的特征。mAb：单克隆抗体；CH：重链恒定区；CL：轻链恒定区；Fab：抗原结合片段；Fc：可结晶片段；FcR：Fc受体；VH：重链可变区；V-L：轻链可变区。 针对COVID-19开发mAb的生物医药公司包括再生元（Regeneron）、Vir、礼来（Lilly）、阿斯利康（AstraZeneca）、安进（Amgen）和Adimab的衍生公司Adagio Therapeutics，而合作在它们的加速开发工作中处于重要地位。一些公司如Vir和再生元，已经为鉴定和优化合适的mAb搭建了完善的平台，它们的合作一直侧重于和合作伙伴开发具有大规模生产和商业化潜力的候选药物。 比如在4月，Vir和葛兰素史克（GSK）携手推进Vir平台发现的两种中和mAb的开发：VIR-7831和VIR-7832，GSK对Vir进行了2.5亿美元的股权投资（表1）。7月，再生元宣布获得了BARDA的价值4.5亿美元的合同，生产并供应REGN-COV2，这是再生元发现的两种中和性mAb的混合，目前正在进行COVID-19治疗的2/3期临床试验，以及预防SARS-CoV-2感染的3期试验。 其他大企业也与学术机构和生物技术公司合作，以获得前景可观的候选mAb。这方面最早的协议于3月签署，是礼来与生物技术公司AbCellera通过合作，基于对首批COVID-19康复患者中一位患者的血液进行筛查，共同开发抗体疗法。礼来启动了LY-CoV555的3期临床试验，这个领先的候选mAb是合作双方在8月发现的，参与合作的还有美国国立过敏与传染病研究所。2020年5月，礼来还与中国生物技术公司君实生物展开COVID-19 mAb方面的合作，君实拥有在中国国内的全部许可，而礼来拥有中国以外的独家许可。它们的中和mAb JS016的1期临床试验于6月启动。另一家大型公司安进，也在2020年4月与生物技术公司Adaptive Biotechnologies合作开发COVID-19的中和mAb。 学术界一向是许多候选疗法的发源地，也是继续研发这些疗法时的合作对象。2020年6月，阿斯利康获得了范德堡大学两个中和mAb的许可，基于双方2020年4月首次开始的研究合作；艾伯维（AbbVie）与和铂医药（Harbour BioMed）、乌得勒支大学（Utrecht University）和伊拉斯姆斯医疗中心（Erasmus Medical Center）合作开发了一款中和mAb，名为47D11。 除了传统形式的合作外，不断严峻的疫情催化了范围更大、前所未见的合作方式，来对抗这一病毒，包括mAb疗法。这些合作项目包括“曲速行动”（今年5月宣布的合作项目，由美国疾控中心、食品药品监管局、国立卫生研究院、生物医学高级研究与发展管理局参与）；COVID研发联盟，聚集了20多家制药企业，共同加速前景可观的COVID-19疗法的研发；COVID-19临床试验联盟，集中机构、赞助者、合同研究组织（CRO）共同加速COVID-19药物和疫苗的开发。以上三种合作凸显出问题的严重性，也表现出整个行业愿意通过合作和资源共享，加速寻找解决问题的对策。 原文以 Hunting for antibodies to combat COVID‑19为标题发表BioPharma Dealmakers《生物医药商讯》 2020年9月刊 关于《生物医药商讯》  “生物医药商讯” (BioPharma Dealmakers)是自然科研旗下专注于生物医药领域的季度专刊，它旨在为生命科技及制药公司提供一个宣传平台，吸引潜在投资合伙人。纸质版《生物医药商讯》专刊每季度在《自然- 生物技术》和《自然综述: 药物发现》上刊登。在线版《生物医药商讯》现已在nature.com全新上线。 |
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