选择GLP1-RA时，需要根据空腹或者餐后血糖水平吗？ |EASD速递

无需考虑空腹和餐后血糖水平哪个增高为主，只要糖化血红蛋白不达标，均可使用度拉糖肽。

随着2型糖尿病（T2DM）发病率与患病率的不断攀升，患者特征呈现多样化的趋势。针对不同人群的特征和对血糖的控制要求，美国糖尿病协会（ADA）指南强调以“患者为中心”的治疗理念，即个体化治疗^[1]。临床根据患者的具体情况选择降糖药物时，会考虑药物的疗效、安全性、对体重的影响、对低血糖风险的影响。

 

既往AWARD-CHN2研究已证实，度拉糖肽1.5mg治疗组降低糖化血红蛋白（HbA_1c）显著优于甘精胰岛素治疗组，优质达标率（HbA_1c<7.0%同时治疗期间无低血糖事件和无体重增加的患者比例）也更高^[2]。那么在不同基线血糖特征的患者中，这种药物间的差异是否保持一致？对此，重庆医科大学附一院内分泌科主任李启富教授开展了一项AWARD-CHN2的事后分析，聚焦不同基线血糖水平的中国患者，对比使用度拉糖肽与甘精胰岛素的疗效差异，结果于今年的欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）期间通过海报进行交流；对此《医学界》有幸邀请到李启富教授就该事后分析为大家做一个分享。

 

医学界

此次您为什么会考虑对AWARD-CHN2研究中基线血糖水平不同的中国患者进行事后分析?

李启富教授

临床上常常会根据患者的血糖情况、体重、合并症等情况来选择药物，血糖情况是一个重要的考量指标。其中，糖化血红蛋白（HbA_1c）水平受空腹血糖（FG）和餐后血糖（PPG）的共同影响。

 

长效胰岛素类似物甘精胰岛素主要通过抑制肝脏葡萄糖生成来降低FG水平，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)度拉糖肽则通过刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素水平和减缓胃排空来降低FG和PPG。甘精胰岛素可能增加低血糖风险、导致体重增加^[3-4]。度拉糖肽因血糖依赖性作用机制，低血糖风险小。此外，临床研究显示度拉糖肽可降低体重、具有心血管获益^[5-6]。

 

考虑到甘精胰岛素和度拉糖肽的作用机制不同，所以我们想知道这两种药物在不同基线血糖模式的中国T2DM患者中是否会表现出不同的降糖作用。

 

医学界

能否请李教授您分享一下此次事后分析的方法及其值得关注的结果？

李启富教授

在AWARD-CHN2研究中共纳入607例中国T2DM患者，随机分配至度拉糖肽1.5mg组、度拉糖肽0.75mg组及甘精胰岛素组。该事后分析根据基线时患者自测的FG（8.9mmol/L）和PPG（12.5mmol/L）中位数，进一步将度拉糖肽1.5mg组与甘精胰岛素组患者分为4个亚组：低FG低PPG组、低FG高PPG组、高FG低PPG组及高FG高PPG组。评估血糖参数的变化，包括HbA_1c、FG、PPG及26周时的安全性参数。

 

结果显示：

●  在26周时，接受度拉糖肽和甘精胰岛素的所有亚组的HbA_1c较基线均显著降低（图1）。

●  与甘精胰岛素相比，度拉糖肽在包括高FG亚组在内的所有亚组中的HbA_1c下降幅度均更大，且这种下降趋势在所有亚组都是一致的（其中3个组差异有统计学意义，图1）。

图1 26周时HbA1c自基线时的变化

●  在所有亚组中，度拉糖肽组HbA_1c≤6.5%的达标率均高于甘精胰岛素治疗组（图2）。

图2 26周时血糖参数、体重自基线时的变化

●  在所有亚组中，度拉糖肽组体重较基线显著下降，而甘精胰岛素组体重增加。度拉糖肽对体重的控制效果显著优于甘精胰岛素（图2）。

●  3个亚组中（低FG低PPG组、高FG低PPG组、高FG高PPG组），度拉糖肽组低血糖发生率均低于甘精胰岛素组（表1）。

表1 26周时不同血糖模式亚组低血糖不良事件与胰岛素使用情况

（注：*与基线相比p<0.05；^#度拉糖肽与甘精胰岛素相比p<0.05）

医学界

您觉得此次研究结果对临床有怎样的启示？对于度拉糖肽在糖尿病治疗领域的应用，您有哪些期待或者建议？

李启富教授

总体而言，该事后分析显示，无论基线FG和PPG如何，与甘精胰岛素相比，度拉糖肽具有同等或更优的降糖疗效且低血糖风险小。在体重方面，度拉糖肽可减轻患者体重，而甘精胰岛素增加患者体重。这提示GLP-1RA周制剂度拉糖肽的使用，无需区分空腹和餐后血糖水平哪个增高为主，只要HbA_1c不达标，均可使用，优于甘精胰岛素。

 

从近年国内外指南的更新来看，GLP-1RA在临床中的地位有了很显著的提升。2020年ADA指南推荐“患者需要注射治疗降低HbA_1c时，在胰岛素之前，优先考虑GLP-1RA作为注射治疗首选”^[1]。2020年《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》也指出“对于T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危的患者，无论其HbA_1c是否达标，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，以降低心血管事件风险”^[7]。

 

从循证证据与临床实践的角度来看，GLP-1RA周制剂度拉糖肽，在降糖疗效、心血管获益及用药简便性方面都具有优势。有研究显示，与基础胰岛素相比，度拉糖肽注射所需时间更短（75s vs 288s），由于注射错误导致重复操作频率更少（9 次vs 15次）^[8]。在一项日本开展的T2DM患者问卷调查中，相较于甘精胰岛素，患者认为度拉糖肽治疗简便性、治疗满意度、疗效评分更高^[9]。

小结

李启富教授针对AWARD-CHN2研究中不同血糖水平的患者进行的分析提示我们，无论患者以空腹还是餐后血糖水平增高为主，只要HbA_1c不达标，均可使用GLP-1RA周制剂度拉糖肽，且优于甘精胰岛素。此外，基于度拉糖肽的简便性及心血管获益等循证证据，其在指南中的地位越来越受重视，随着临床经验的不断积累，期待为合适患者带来更多获益。

 

专家简介

李启富 教授

博士，二级教授，博士生导师；

重庆医科大学附属第一院内分泌科主任；

重庆市糖尿病中心主任；

国务院政府津贴获得者；

中国医师协会内分泌代谢病医师分会常委；

中华医学会糖尿病分会常委（第6-8届）；

重庆医师协会内分泌代谢科医师分会会长；

重庆市首批医学领军人才，重庆市有突出贡献中青年专家，重庆市学术技术带头人；

获2018年中华医学科学技术三等奖，获重庆市科学技术二等奖；

获国家自然科学基金等科研课题共20余项，发表论文SCI 50余篇（如Diabetes Care, Hypertension, JCEM），主要研究方向：内分泌性高血压、糖尿病肾病。

参考资料：

1.American Diabetes Association.Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.

2.Wang W,et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21:234–243.

3.GiorginoF, et al. Diabetes Care. 2015;38:2241–2249.

4.ZinmanB, et al. Diabetes Care 2012;35:2464–2471.

5.JendleJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2016;32:776–790.

6.Gerstein HC,  et al.Lancet, 2019, 394: 121-130.

7.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志，2020,12(6):369-381.

8.Asakura T, etal. Curr Med Res Opin 2020; 36(5): 765-769.

9.Suzuki S, et al. Health QualLife Outcomes. 2017; 15(1):123.