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ACOG丨胎儿染色体异常的筛查

 slwfqq 2020-09-30

ACOG第226号实践公告

翻译、撰写:吴婵

单位:南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科


背景

正常的人类细胞包含46条染色体。染色体异常包括完整染色体缺失或增加,以及基因片段的缺失、重复和易位。非整倍性染色体异常定义为完整染色体增加或缺失。微缺失和重复是指染色体一小部分的丢失或增加,也称为拷贝数异常。染色体微阵列分析(CMA)的出现是一种基于阵列的分子细胞遗传学技术,通过应用绒毛取样(CVS)或羊膜穿刺术标本中的DNA,已经能够对可能具有重要临床意义的亚显微染色体增失进行产前检测。由于每个染色体都由数百个功能基因组成,因此遗传物质的丢失或增加会严重影响基因功能。如果大量的遗传物质被破坏,则可能导致流产或胎儿死亡。对于幸存的新生儿,根据染色体异常的类型,可能存在多种潜在的结果,例如结构异常、发育不良、智力残疾和寿命缩短。

虽然染色体异常概率大概为一百五十分之一,因为非整倍性在早期妊娠中会导致早期妊娠丢失,因此染色体异常在早期妊娠中发现较多。胎儿染色体异常的发生率随女性年龄的增加而增加(表1),但可发生于任何年龄的患者中,且与种族无关。

21三体征(Down综合征)是活产婴儿中最常见的常染色体非整倍性染色体异常,患病率约七百分之一。18三体征(Edward综合征)是第二常见的常染色体三体异常,患病率约为三千分之一。13三体征(Patau综合征)的患病率约为六千分之一。最常见的性染色体非整异常是47,XXY(Klinefelter综合征),每500名男性中有1名患病。唯一可存活的单体异常是45,X(Turner综合征),其发病率约为2500分之一,且与产妇年龄无关。

与染色体异常发病风险相关的因素包括产妇年龄的增加、父母的染色体易位或其他异常、先前染色体异常妊娠病史、产前超声检查异常或筛查结果阳性。尽管非整倍体的风险随着产妇年龄的增长而增加,但大多数21三体性疾病的孩子出生于年轻患者,因为所有孩子中有较大比例的孩子出生于年轻患者。与非整倍体异常不同,拷贝数变异与母体年龄无关,大约占妊娠的0.4%。因此,根据系统评价,与21三体综合征相比,36岁以下患者的微阵列异常风险更高(表1)。

染色体异常检查应基于充分和准确的信息提供、患者的临床情况、可及的医疗保健资源、价值、兴趣和目标,由患者自主选择。无论年龄大小或染色体异常风险如何,应当对产前基因筛查(有/无NT超声的血清筛查或无细胞DNA筛查)和诊断性检查(CVS或羊膜穿刺术)进行讨论,并将其提供给所有孕妇。经过审查和讨论后,每个患者都有权进行或拒绝产前遗传筛查和诊断性检查。检查前和检查后咨询也是必不可少的。

检查前咨询的目的是向孕妇告知染色体异常相关信息,提供有关他们的胎儿患有染色体异常的特定风险的信息,回顾他们的相关个人和家族史,并讨论可获得的检查方法的相关风险、局限性和益处。以便他们可以就筛查或诊断性检查做出明智的选择。希望对胎儿进行尽可能多的染色体畸变全面产前检查的患者,应进行诊断性检查和CMA。如果接受筛查,则患者应采用一种产前筛查方法,并且不应同时进行多项筛查测试。当结果返回时,应与患者及时沟通筛查阴性结果和筛查阳性结果。在筛查阴性或低风险测试结果的患者中,讨论应包括残留风险的概念,该概念定义为即使检查结果为筛查阴性仍可能出现异常的机会。还应考虑每次检测的检出率,以及筛查的目标条件。如果结果表明风险增加,咨询时应提供有关胎儿患有特定疾病的可能性(即阳性预测值[PPV])的信息,以及明确该风险的进一步检查的选项。

表1



1.筛查

单时间点筛查方法包括早孕期筛查(NT和血清分析);中孕期三联、四联(quad)或五联筛查和无细胞DNA筛查。合并的筛查检查(其中在早孕期和中孕期均获得了样本)包括整合筛查、血清整合筛查、序贯筛查和酌情筛查(表2)。

1.1单时间点筛查方法

1.1.1孕期任何时间点的筛查

1.1.1.1无细胞DNA筛查

无细胞DNA筛查通过分析母体循环中的无细胞DNA片段来检测染色体的非整倍性,其检测时间范围从怀孕大约9-10周开始延续至足月。无细胞DNA的胎儿成分来自胎盘滋养细胞,其经历程序性细胞死亡后释放到母体循环中。胎儿成分称为胎儿分数,它约占母血无细胞DNA总数的3–13%。

在整个妊娠期间,胎儿成分中无细胞DNA的数量会增加。胎儿成分的数量受很多因素影响,包括但不局限于以下因素:胎龄、孕产妇身体质量指数(BMI)、孕期药物暴露、孕产妇种族、非整倍体状态(如果存在)、胎儿或孕产妇镶嵌以及单胎或多胎妊娠。根据实验室的不同,最早可以在妊娠9周时进行无细胞DNA筛查,但妊娠10周及以后的胎儿比例较高,可降低检查失败率。

无细胞DNA是常见胎儿非整倍体最敏感、最特异的筛查测试。但是,它有可能产生假阳性和假阴性结果。此外,无细胞DNA测试不等同于诊断性检查。无细胞DNA是唯一可以鉴定出胎儿性别和性染色体的非整倍性的实验室筛查检测。值得注意的是,在进行器官移植的患者中,其性染色体结果将受到器官供体性别的影响,因此不建议对该人群进行性染色体检测。最新的关于无细胞DNA筛查的荟萃分析评估显示,其对胎儿21三体检出率高于99%,对胎儿18三体检出率高于98%,对胎儿13三体检出率超过99%,假阳性率合计为0.13%;值得注意的是,这些数字是针对返回结果的样本计算的。未经实验室报告或无法解释(无应答检测结果)的无细胞DNA筛选测试结果会增加患者染色体异常的风险。由于13三体性疾病是一种罕见疾病,因此可以审查的发病病例更少,不同研究中其检出率从40%到100%不等,假阳性率在0%到0.25%之间。由于研究人群少,因此本文无法评估性染色体非整倍性异常的检出率。这项荟萃分析涵盖了所有女性,尽管大多数女性非整倍体异常风险较高且采样不限于早孕期。

当前有几种实验室方法可用于分析无细胞DNA和检测胎儿三体性,这些技术之间具有可比性。不同的技术在报告的信息方面存在细微的差异。在这些方法中,单核苷酸多态性(SNP)方法可以识别三倍体。PPV和胎儿分数等实验室报告信息未标准化。由于胎儿分数对测试准确性的影响,因此最好使用胎儿分数的实验室报告来全面评估测试结果。

在进行无细胞DNA筛查之前,先进行基线超声检查,因为某些在怀孕初期可检测到的超声检查结果可能会影响无细胞DNA检查的时间、恰当性或解释无细胞DNA检查结果的能力。这些发现包括胎龄、存活力的确认、胎儿数量、消失的双胞胎或空胎囊、胎儿异常的存在。高危患者的一项回顾性研究发现,在16.1%的孕早期超声检查中发现了至少以上一个因素。应当为患有胎儿异常的人群提供遗传咨询和诊断性测试,而不是进行基因筛查。在同时存在一胎稽留流产及一胎存活的双胎患者中,不建议进行无细胞DNA筛查,因为空囊或死亡胚胎的非整倍性风险很高,这可能导致假阳性结果。

1.1.1.2用无细胞DNA鉴定的其他潜在染色体异常

除了筛查常见的非整倍性异常外,一些实验室还提供其他非整倍性异常的检测,例如16三体性和22三体性、微缺失检测以及大拷贝数变化的全基因组筛查。胎儿的非嵌合性16或22三体与无法存活的妊娠相关。16和22三体嵌合时可能胎儿存活。但是不建议对其进行筛查,因为尚未确定有关检测和假阳性率的筛查准确性。

可用无细胞DNA筛选数量有限的微缺失,但是此检查尚未经过临床验证,因此不建议使用。尽管从整体上考虑微缺失是相对普遍,但无细胞DNA仅检测一些特定的临床上有意义的微缺失,而这些情况非常罕见。因此,这些疾病的PPV远低于常见的三体异常。如果通过无细胞DNA筛选鉴定出微缺失,则应通过诊断性检查加以确认。由于这些疾病的患病率较低,大多数阳性结果将是假阳性结果。如果诊断性检查确认存在微缺失,则应转诊患者至具有遗传学专业人员的医疗机构,讨论其诊断和影响,并制定管理计划。对于希望通过亚显微染色体变化评估妊娠的妇女,建议使用CVS或羊膜穿刺术的CMA进行产前诊断。目前,尚无可用于全面筛选所有拷贝数变异的基因筛查方法。

一些实验室还提供了针对大的缺失或重复的全基因组筛查。该检查评估整个基因组,旨在检测比无细胞DNA微缺失更大的异常。不建议筛查这些补充性疾病,因为该检查尚未得到临床验证,并且未建立有关检测和假阳性率的筛查准确性信息。

1.1.2早孕期筛查:血清分析联合超声检查

通常在头臀长在38-45 mm和84 mm(妊娠约10至14周)之间进行,孕早期筛查包括NT检查和血清分析的检查,血清分析包括血清β-人绒毛膜促性腺激素(游离或总人绒毛膜促性腺激素[hCG]),结合妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)和甲胎蛋白(AFP)。结合这些检查结果以及其他母体因素(例如年龄、非整倍体史、体重、种族和胎儿数),可以计算及评估常见三体症(通常是13、18和21三体症)的风险。

NT是指胎儿颈部背侧充满液体的空间。NT异常(通常定义为3.0毫米或以上,或超过其冠臀距相应范围的第99个百分点)与胎儿非整倍性异常和结构畸形(例如心脏畸形)独立相关。胎儿不良结局的风险与NT异常数值成正比。颈部半透明层的取图和测量中的精细技术对于准确的风险评估至关重要,因为0.5 mm偏差可以将测试灵敏度降低18%。为了保持筛查准确性,需要对执行这些测量的人员独立认证以及保持持续的质量评估。

早孕期筛查为早期诊断提供了机会,并具有筛查其他结构异常、遗传异常或胎盘异常的能力。像任何其他形式的分析筛查一样,它也可以识别其他非整倍体异常。应为所有患者提供中孕期胎儿结构缺陷超声检查,因为这些缺陷可能发生在胎儿有或无非整倍体异常的情况。理想情况下,在18至22周进行胎儿结构超声检查(有或无孕中期孕妇血清甲胎蛋白检查)。

1.1.3孕中期筛查

可以在大约15 0/7周到22 6/7周的孕周进行四联筛查(“quad”筛查),筛查孕周因实验室而异。该血清测试不需要依赖特殊的NT超声检查即可进行,并且除了21三体和18三体的风险评估外,还提供了有关胎儿开放性神经管畸形风险的信息。四重筛查涉及四种母体血清分析物:人绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲胎蛋白(AFP)、二聚抑制素A(DIA)和未结合的雌三醇(uE3),结合诸如年龄、体重、种族和孕前糖尿病等母亲因素来计算疾病风险。中孕期四联筛查对21三体的检出率为80%,假阳性率为5%(表2)。一些实验室提供了五联筛查,将高糖基化的hCG加入到四联筛查中。尽管从一项有限的回顾性试验中有一些证据表明,该测试可以改善孕中期筛查的性能,但在前瞻性研究中并未对其性能进行严格评估。三联筛查包括血清hCG,AFP和uE3,与四联筛查和早孕期筛查相比,其对21三体检出的灵敏度较低(灵敏度为5%,阳性筛查结果率为69%)。在成本效益分析中,四联筛查比三联筛查更有效,成本更低。

1.1.4早孕期和中孕期的联合筛查

结合早孕期和中孕期的筛查,包括血清分析、NT或两种测量方法进行的联合、序惯或酌情筛查,与一步法血清分析筛查相比,21、18和13三体的检出率更高。根据所选的筛查,患者可以选择不同的筛查时间。

1.1.5整合筛查和血清整合筛查

通过整合筛查,患者将进行早孕期的NT测量和血清分析筛查,然后在中孕期进行血清分析筛查,并在中孕期获得单个检查结果。在无法通过合格的超声检查师进行NT测量,或者由于胎儿的位置,产妇的身体特性或成像特性无法进行准确的颈部半透明层测量时,进行仅包括早孕期和中孕期的血清分析的整合筛查也是一个选择。血清整合筛查的检出率低于包括NT的综合筛查,但其检出率与早孕期筛查相似(表2)。整合筛查的局限性包括孕中期前无筛查结果、或如果患者不接受孕中期抽血,可能无法提供筛查结果。在没有书面提醒的情况下,孕中期抽血缺失率可能高达25%。相比单时间点筛查,整合筛查的优点具有是更高的检出率和更低的假阳性率(表2)。

1.1.6序贯筛查和酌情筛查

序贯筛查采用早孕期和中孕期结合筛查方法,可保持较高的检出率,并可在早孕期提供一些信息,以便进行早期诊断性检查和生殖管理选择。通过分步序贯筛查,在完成早孕期的血清分析和NT检查后,可以对患者进行风险评估。如果孕早期筛查结果表明非整倍体异常的风险大于实验室筛查的阳性临界值,则将通知患者并提供其他检查。如果患者的风险低于临界水平,则告知他们已得到阴性筛查结果,并计划进行中孕期血清分析筛查,以最终获得综合的数值风险结果。序惯筛查方法利用了早孕期和中孕期的筛查测试获得的更高的检出率,而假阳性率仅略有增加。

酌情筛查模型根据早孕期筛查结果将非整倍性风险分为高、中、低,并为高风险患者提供额外的检测(诊断性检查或无细胞DNA),低风险患者可以放心,不建议进一步筛查或检测。对于酌情筛查模型中处于中等风险的患者,将结合早孕期和中孕期结果,以计算其非整倍异常的最终风险。从理论上讲,酌情筛查方法应保持较高的检出率和较低的假阳性率,并减少了中孕期检查的次数。

不推荐独立进行多种血清筛查方法(例如,早孕期筛查结合非关联性的四联筛查),因为这会导致令人难以接受的筛查高阳性率,并且可能会带来矛盾的风险评估结果。

1.2超声检查

尽管13三体或18三体胎儿在超声检查中通常具有很明显的主要结构异常,但21三体的超声检查异常却不太一致。早孕期NT是主要的超声检查,结合使用血清分析以确定非整倍体风险,但NT需要严格的超声检查师认证和质量保证来标准化此筛查方法。当单独使用NT来修正年龄相关的21三体风险时,检出率约为70%。当对单胎妊娠进行无细胞DNA筛查时,仅进行NT测量就不会增加检测非整倍体的益处。NT检查可能在多胎妊娠中有用,因为在这种情况下血清筛查方法不够准确甚至可能无法使用,并且无法提供每个胎儿的特定信息。

鼻梁缺失或导管静脉多普勒波形缺失或反向会增加发生非整倍体的风险。作为孤立的超声检查标记,这些发现的用途有限:对于21三体,鼻骨缺失的敏感性为49%,假阳性率为1%;导管静脉异常波形的敏感性为67%,假阳性率为5%。尽管据报告这些发现可作为评估早孕期非整倍体风险的辅助超声方法,但由于缺乏统一标准、人群样本量小以及患者人群差异,研究受到限制。

关于结构异常的筛查,应为所有患者的胎儿结构缺陷提供中孕期超声检查,最好在妊娠18至22周之间进行(有或无中孕期孕妇血清甲胎蛋白)。该超声旨在识别主要的结构异常,但也可能会识别非整倍性的超声“软标记”。与染色体异常有关的主要结构异常包括心脏异常,神经解剖异常和其他主要结构异常,这些异常除了增加遗传病的可能性外,通常还具有功能性意义。相比之下,超声“软标记”是非特异性超声检查结果,通常不是病理性的,但在21三体胎儿(例如心脏强回声光点、颈透明层增厚、肾盂扩张或肠管回声增强)或18三体(脉络丛囊肿)中更为常见。

由于非整倍体的软标记也常见于整倍体的胎儿,因此很难利用这些发现来区分是否具有非整倍异常。如果在胎儿解剖学超声检查中发现了软标记,则应检查患者的病历以确定以前是否进行过非整倍体筛查。如果没有,应该建议非整倍体筛查。如果进行了筛查,则应将异常发现与结果进行综合评估。

表2


2.临床注意事项和建议

略。

3.摘要及建议

3.1 以下建议和结论基于良好而一致的科学证据(A级):

3.1.1 不论母体年龄或染色体异常风险如何,应该向所有孕妇提供产前基因筛查(有/无NT超声或无细胞DNA的血清筛查)及诊断性检测(绒毛取样[CVS]或羊膜穿刺术)选项并讨论。经过审查和讨论,每位患者均有权进行或拒绝产前基因筛查和诊断性检测。

3.1.2 如果接受筛查,则患者应采用一种产前筛查方法,不应同时进行多项筛查。

3.1.3 无细胞DNA是对常见胎儿非整倍体异常最敏感及最特异的筛查检测。但是,它有可能产生假阳性和假阴性结果。此外,无细胞DNA测试不等同于诊断性检测。

3.1.4 应为所有患者提供中孕期的胎儿结构缺陷超声检查,因为这些缺陷可能发生有或无非整体异常的胎儿中。理想的情况是在妊娠18到22周之间进行(有或无中孕期孕妇血清甲胎蛋白检测)。

3.1.5 胎儿非整倍体筛查结果阳性的患者应接受遗传咨询和全面的超声评估,并有机会进行诊断性检查以确认结果。

3.1.6 筛查测试结果阴性的患者应意识到,这将大大降低其靶向非整倍体异常的风险,但不能确保胎儿正常,应充分告知胎儿遗传异常的可能性不仅仅通过筛查或诊断性检查发现。即使患者的筛查结果阴性,他们也可以在妊娠后期选择诊断性检查,特别是如果发现其他指征时,例如在超声检查中发现胎儿异常。

3.1.7 对于实验室无法报告无细胞DNA筛查测试结果或出现无法解释的结果(无应答测试结果)时,应告知患者其检测失败与非整倍体异常的风险增加相关,建议其接受进一步的遗传咨询,并提供全面的超声评估和诊断性检测。

3.1.8 如果在超声检查中发现颈部透明层增宽或异常,则应为患者提供遗传状况的遗传咨询和诊断性检查以及全面的超声评估,包括妊娠18到22周的胎儿结构筛查以评估结构异常。

3.2 以下建议和结论基于有限或不一致的科学证据(B级):

3.2.1 血清分析筛查结果阳性的患者,采用无细胞DNA筛查作为随访是对于希望避免诊断性检查患者的一种选择。但是,应告知患者这种方法可能会延迟确诊,并且无法识别出某些具有染色体异常的胎儿。

3.2.2 在未进行非整倍性筛查的具有孤立超声软指标异常患者中(如心脏强回声光点、脉络丛囊肿、胸膜膨出、肱骨短或股骨短),鉴于以上异常指标相关的非整倍体异常风险,应为患者提供遗传咨询,并提供无细胞DNA、四联筛查或羊膜穿刺术选择。如果进行了非整倍体检查并且是低风险的,则不需要进一步的风险评估。如果确定出多个超声软指标存在,则建议进行遗传咨询、母婴医学咨询或两者同时进行。

3.2.3 包括血清筛查在内的非整倍体筛查方法在双胎妊娠中没有像在单胎妊娠中那样准确,该信息应纳入在多胎妊娠患者的筛查前咨询中。

3.2.4 无细胞DNA筛查可以双胎妊娠中进行。总体而言,在双胞胎妊娠中通过无细胞DNA筛查21三体的表现令人鼓舞,但报告的纳入病例总数很少。鉴于纳入人数较少,很难确定其对双胎18三体和13三体的准确检出率。

3.2.5 由于植入前基因检测的准确性并不一致,因此,无论先前是否进行植入前基因检测,均应为所有患者提供产前筛查和产前诊断。

3.3以下建议和结论主要基于共识和专家意见(C级):

3.3.1 不推荐独立进行多种血清筛查方法(例如,早孕期筛查结合非关联性的四联筛查),因为这会导致令人难以接受的筛查高阳性率,并且可能会带来矛盾的风险评估结果。

3.3.2 在多胎妊娠中,如果确诊一胎死亡、消失或异常,采用基于血清的非整倍体筛查或无细胞DNA检查则可能存在测试结果不准确的巨大风险。应与患者沟通此风险,并应提供诊断性检查。

3.3.3 经无细胞DNA检测到异常或多个非整倍体异常的患者应转诊进行遗传咨询和母婴医学咨询。


责任编辑:小黄叽

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