 一项新研究发现的证据表明，表观遗传调控因子在患病人群中破坏了保护通路，激活了促进疾病的通路。  《TechnologyNetworks》官网9月29日消息 新发现表明，迟发性阿尔茨海默病是由大脑中的表观遗传学变化（某些基因的开启和关闭方式及时间）驱动的。结果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上。  研究于9月28日发表在《Nature Genetics》（最新影响因子：25.455）杂志上 由宾夕法尼亚大学医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的前表观遗传学助理研究员Raffaella Nativio博士，遗传学、生物学、细胞和发育生物学教授Shelley Berger博士和生物学、细胞和发育生物学教授Nancy Bonini博士领导的研究，使用死后的脑组织，将健康的年轻和年老的脑细胞与患有阿尔茨海默病的脑细胞进行比较。研究小组发现的证据表明，表观遗传调控因子在患病人群中破坏了保护通路，激活了促进疾病的通路。 Berger说：“在过去的五年里，人们在开发治疗阿尔茨海默病的方法上付出了巨大的努力，但遗憾的是，他们在临床治疗这种可怕疾病的患者方面均失败了。我们正在尝试一种完全不同的方法来揭示脑细胞的关键变化，我们的发现表明表观遗传变化是疾病的驱动因素。” 表观遗传改变在没有DNA突变的情况下改变基因表达，而是通过标记包裹和保护DNA的蛋白质，称为组蛋白。Berger补充说，“表观遗传调控因子的活性可以被药物抑制，因此，我们很兴奋，这可能是阿尔茨海默病的致命弱点（Achilles’ heel），可以被新的疗法攻击。”  宾夕法尼亚大学医学院 在这项研究中，研究人员整合了许多大规模的前沿方法，包括RNA、蛋白质和死后人类大脑的表观基因组分析，以研究参与阿尔茨海默病的分子途径。他们发现转录和染色质相关基因的上调，包括打开染色质标记的中央组蛋白乙酰转移酶(标记称为组蛋白H3上赖氨酸27和9的乙酰化，或H3K27ac和H3K9ac)。蛋白质组学筛查也挑出了在阿尔茨海默病中富集的这些标记。这些发现在果蝇模型中进行了功能测试，以表明增加这些标记会加重阿尔茨海默病的相关影响。 Bonini说：“根据我们的发现，表观基因组的结构发生了改变，也就是DNA基因组和相关的蛋白质，这通常与大脑的年龄有关。这些变化在阿尔茨海默病中没有发生，取而代之的是其他变化。值得注意的是，简单的果蝇，我们可以表达阿尔茨海默病相关蛋白并赋予其阿尔茨海默病效应，证实了我们预测的与阿尔茨海默病相关的表观基因组的特定类型的变化确实夸大了阿尔茨海默病蛋白的毒性。” 这些发现表明，阿尔茨海默病涉及表观基因组格局的重新配置，标记H3K27ac和H3K9ac通过干扰转录和染色质基因反馈回路影响疾病途径。这一过程的识别突出了为早期疾病治疗调整这些标记的潜在策略。  这项研究以该团队在2018年发表的一项研究为基础。像这项研究一样，他们将疾病的表观基因组格局与认知正常的年轻和年老对照对象进行了比较。研究小组描述了组蛋白H4上赖氨酸16乙酰化标记的全基因组富集(H4K16ac)。H4K16ac是人类健康的关键基因修饰，因为它调节细胞对应激和DNA损伤的反应。研究小组发现，虽然正常的衰老会导致基因组新位置的H4K16ac增加，以及已经存在的H4K16ac增加，但与此形成巨大对比的是，阿尔茨海默病会导致与衰老和疾病相关的基因附近的H4K16ac减少。 “总的来说，我们在之前的研究中发现，某些乙酰化标记在正常衰老过程中保护了大脑，而令人吃惊的是，在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标记导致了疾病。下一步是确定保护和降解途径背后的机制，这将为阿尔茨海默病的治疗带来更有针对性的方法。” 参考文献 Source：Penn University Epigenetic Drivers for Alzheimer’s Disease Discovered Reference： Nativio, R., Lan, Y., Donahue, G. et al. An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 52, 1024–1035 (2020). https:///10.1038/s41588-020-0696-0 |
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