诺奖的曝光，让“隐形杀手”丙肝高调登场，它会成为下届国自然的必争之地么？

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丙肝的根除有希望了！

听闻，在慢性病毒肝炎的家族中有五大兄弟：甲、乙、丙、丁、戊，它们虽无亲缘关系，却臭味相投，最喜欢在肝脏中搅风搅雨，成为嗜肝病毒中人人谈而色变的“恶棍”。

可即便是同为恶棍，其“名气”也大不相同。相比于闻名于世的乙肝病毒（HBV），丙肝病毒（HCV）要“沉默”很多，以至于绝大多数人只知“乙肝”，不闻“丙肝”。

中国肝炎防控基金会近年的一项公众调查显示，只有38%的人听说过丙肝，远低于对甲肝（91%）和乙肝（95%）的认识。在中国最早查出感染丙肝的患者间，甚至还流传过“你有丙肝”“我有饼干？”这样沉重的玩笑。

不了解、不重视、不治疗，让丙肝病毒愈发的肆无忌惮。很快HCV就从局部地区的病例，逐渐变成中国第五大传染病。

而在中国之外，丙肝也从未停止攻城掠地的脚步。据世界卫生组织（WHO）统计，全球逾1.8亿人感染了丙肝病毒，感染率破3%，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。

更遑论，冰山之下还有大批尚未被发现的病毒感染者和携带者。稍不留意，下一个感染者可能就在你我之间。 

而与HCV的低知晓度成鲜明对比的是其高危害性。虽然它和HBV同为血源性传播，但它并不像HBV那样能轻易找到家族史，也不像甲肝那样嚣张，能从粪便和污水中发现其踪迹。

相比高调问世，HCV更喜欢在暗地里猥琐发育，所以它才会在入侵肝脏细胞后不显山不露水，只是悄悄地隐藏起来，为的就是躲避免疫细胞的追杀。

而一旦它潜伏成功，就可以在后续长达20-30年里慢慢地蚕食肝脏。就算人们知晓它的存在，也已经处于肝硬化或肝癌阶段，可谓是为时晚矣。

更重要的是，即便狡诈如HBV，也有疫苗这道防火墙；而HCV（一种RNA病毒）却表示面对疫苗的追捕，我无所畏惧，因为只要我基因突变的速度足够快，你疫苗就追不上我。

所以时至今日，丙肝疫苗仍未开发成功，并与HIV疫苗、流感病毒疫苗一起成为疫苗开发失败的三大典型。

如此神通广大，岂不让人胆寒。果然，论阴险程度，相比于HBV，HCV是有过之而无不及。那么如此棘手的HCV究竟是何方“神圣”呢？

其实，关于HCV，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸型肝炎。而近现代以来丙肝的爆发和传播，则更像是二战战场上扩散开来的一团乌云，因为有相关文献认为，是二战期间匮乏的医疗条件滋生了血源性丙肝病毒的传播。

而在二战结束后不久的1947年，英国肝脏病专家F.O. MacCallum则基于过往经验和二战士兵肝炎病例，建设性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，为现代医学探索病毒性肝炎敲开了一扇窗，也间接带动了丙肝病毒的发现和治疗。

虽然，在MacCallum得出关于肝炎的论断之后的十余年里，关于肝炎的病原体研究均未成功，并一度陷入僵局，但1963年，Baruch Samuel Blumberg的一个偶然发现改变了这一现状。

Blumberg从世界各地收集血样标本的初衷，是为了筛选不同人群患病差异，却意外发现一位血友病患者的血清（含抗体）可与一位澳大利亚原住民的血液发生抗原-抗体反应，从而将血液中未知成分成为澳大利亚抗原（Australia antigen, Au），简称澳抗。

Blumberg最初认为澳抗是血友病标志物，进一步筛查发现大量乙肝患者血液澳抗也呈阳性，最终确定澳抗是乙肝病毒的成分，改名为乙肝病毒抗原，但“澳抗”一名仍沿用至今。

Blumberg的发现为乙肝病毒的研究扫清了障碍，他也因这一发现分享了1976年诺贝尔生理学或医学奖。

1973年，美国国立卫生研究院（NIH）科学家从囚犯粪便中鉴定出了甲肝病毒，至此，已知的两类肝炎病毒均已被发现，相关研究也“势如破竹”，两种病毒的疫苗以及抑制药物也相继被发现。

可就在大家信心百倍，认为肝炎问题基本解决，以后可高枕无忧的时候，新问题出现了——这些疫苗和药物在肝炎治疗与预防上仍是未尽全功。

不过，在Harvey J.Alter教授很快就发现，这两种病毒并不是肝炎病毒的全部。因为他发现输血后的肝炎感染患者中有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。

2000年的拉斯克临床医学研究奖、2020年的诺奖得主

这也就意味着，存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播，成为影响输血乃至人类健康的潜在风险。

新型肝炎的发现促使全世界科学家开始寻找病原体，最初乐观估计很快就可完成病毒鉴定，但一找就是十几年。

直至1989年， Michael Houghton教授的研究小组通过分子克隆技术分离并鉴定出了丙肝病毒（HCV-RNA），让丙肝检测从以往的排除法发现，进入到了精准化发现的新阶段。

不久就建立了HCV病毒检测方法，最大程度地避免了疾病的传染。1990年，血库开启常规丙肝测试，1992年进一步启用高灵敏检测方法，使HCV基本从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。

HCV病毒的发现虽可减少传染机会，但并未从根本上消除丙肝，而疫苗和药物的开发才是根本，若想解决这些问题首先需对这一新型病毒有全面的了解。

正当踌躇满志的研究者正准备大展拳脚时，又遇到了新麻烦——HCV难以在实验室环境下复制，巧妇难为无米之炊，得不到实验材料的科学家们要如何研究丙肝的病毒构成和生命周期？又要用什么来研发针对性的抗病毒药物？

2016年拉斯克临床医学研究奖得主，其中Rice亦荣获2020的诺贝尔医学奖

1997年，美国著名病毒学家Charles Rice率先在黑猩猩体内实现了HCV的大规模制备，为认识这种新型病毒打开了一扇大门；随后，基于此研究，德国病毒学家Ralf Bartenschlager在1999年首次研发出了一种可在人肝癌细胞内进行高效繁殖的HCV体外培养系统。

借助这种简化了实验操作的体外培养技术，科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点（可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识，为HCV的疫苗研发和药物研制奠定了基础。

鉴于HCV的高度可变，疫苗研发屡屡折戟，而这又促使科研者尝试治疗药物的研发，但道路同样充满荆棘。

80年代中期应用α-干扰素治疗取得了一定效果，1992年，FDA正式批准α-干扰素应用于丙肝治疗；1998年，FDA进一步批准α-干扰素联合病毒唑（利巴韦林）治疗丙肝。

然而，这种治疗方案也存在诸多副作用，如治愈率低、易复发、耐药性大等，可即便如此，在“无药”可用的状况下仍是权宜之计，并成为随后二十余年的标准治疗模式，直至新药诞生。

1998年，Pharmasset制药公司借助HCV体外培养系统筛选出了一种小分子抑制剂6130（PSI-6130），可在肝细胞内转换为一种和UTP非常相似的化合物，通过抑制RNA复制来达到抑制HCV繁殖的目的。

虽然该药物动物实验结果堪称完美（效果好且无副作用），却在I期临床试验上遭到惨败。眼看着这一“完美”化合物就要胎死腹中，关键时刻科学家Michael Sofia的加入挽救了PSI-6130的命运。

Sofia启动了PSI-6130升级计划，制造出了一系列PSI-6130的修饰物，并试图从中筛选出更加完美的化合物，最终于2007年发现了PSI7977。

临床试验显示PSI-7977联合干扰素和病毒唑或只联合病毒唑，进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果。

如此神奇的效果几乎令人难以置信，毕竟艾滋病等抗病毒治疗只能控制病情而无法治愈。

2013年12月6日，美国FDA正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗，成为了首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。

该药物的推出无疑为众多丙肝患者带来了福音，而为了纪念Sofia在PSI-7977开发过程中的重要贡献，而将该分子重新命名为索非布韦（sofosbuvir），商品名索瓦迪（Sovaldi）。

在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。

根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。

现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！

与丙型肝炎的斗争似乎已经进入了尾声，但科学家的努力还没有结束。毕竟，丙肝疫苗的研发以及在全球推广丙肝的直接抗病毒治疗依然任重道远。

面对少部分丙肝病患未满足的医疗需求，我们需要继续投入研发力量，同时也需要进一步降低研发成本，让好医好药尽早惠及全球病患。

未来，还会哪些重磅药物问世？让我们拭目以待。

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撰文丨萌董董

排版丨萌董董

主编丨尤兰达