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病史简介 患者女，54岁，因“间断牙龈出血1年，加重伴鼻衄半年”于2020.7.17入院。 1年前患者出现间断刷牙时牙龈出血，未予重视。 6个月前上述症状加重，并出现鼻衄。病程中有脱发、口干、眼干等表现。 1月前，患者于外院查血图提示三系下降（Hb 81 g/L，WBC 3.03 × 109/L，PLT 33 × 109/L），肝功能轻度异常；抗核抗体谱：ANA 阳性，抗dsDNA 弱阳性，抗SSA/Ro60kD 阳性，抗SSA/Ro52kD 阳性。遂转入我院进一步诊治。 入院查体：头发稀疏，全身浅表淋巴结无肿大，心肺查体无特殊，中上腹轻度压痛，肋下未触及肝脾。 辅助检查 1. 生化常规 ESR 113 mm/第一小时↑； 血常规：Hb 82 g/L，WBC 2.35 × 109/L，PLT 38 × 109/L； 肝功能：总蛋白 92.2 g/L↑，白蛋白 29.6 g/L↓，球蛋白 62.6 g/L↑，ALT 42 U/L↑，AST 69 U/L↑，ALP 62 U/L，GGT 87 U/L↑，总胆汁酸 54.6 μmol/L↑； 乙肝两对半：乙肝表面抗体及乙肝核心抗体阳性、HBV DNA阴性；HCV、凝血象、肾功能、血脂正常。 2. 免疫指标 ANA：1:320核细颗粒型；抗ENA谱：抗SSA+++、抗Ro-52+++；IgG：38.3 g/L、C3：0.79 g/L、C4：0.03 g/L；RF：15.3 IU/ml；直接抗人球蛋白3+；抗ds-DNA、自免肝抗体谱、LA、aCL、抗β2GP1阴性。血尿免疫固定电泳正常。 3. 影像学 胸部CT：双肺上叶散在实性及磨玻璃微结节；肝、脾大；脂肪肝。 腹部彩超：①脂肪肝；②脾大；③胆、胰、肾未见异常。 诊疗经过 根据2009年SLE-ACR分类标准诊断：①系统性红斑狼疮累及血液、肝脏（SLEDAI评分：6分）；②高球蛋白血症。 明确诊断后，予以患者甲强龙40 mg bid、环孢素、羟氯喹（血小板升至 50× 109/L以上加用）治疗。经过两周的治疗后，患者三系“蹭蹭”上涨（Hb 110 g/L，WBC 5.6 × 109/L，PLT 93 × 109/L），高球蛋白及肝功能好转了，炎症指标也降至正常了。 于是我们将静脉激素调整为口服泼尼松55 mg qd维持，准备出院；科里的医生不放心，那出院前还是给患者复查一下吧，结果就“炸”了。 患者复查血小板及白细胞呈“断崖式”下降（PLT跌至59 × 109/L，WBC跌至2.11 × 109/L），血红蛋白也在进行性下降，同时患者又开始偶有少量牙龈出血了，一下回到从前。 那究竟是什么原因呢？激素减快了？免疫抑制强度不够？或者...…会不会合并血液系统疾病呢？ 接下来，进一步完善浅表淋巴结彩超未见异常，骨髓检查回示有核细胞、粒系、粒系增生活跃、骨髓纤维化；请血液科会诊后不考虑血液系统疾病。同时我们将环孢素换为他克莫司1 mg bid治疗后三系上升仍不理想。 难道是诊断出了问题？回顾患者入院时的胸部CT提示有肝、脾大，伴全血细胞减少，乙肝表面抗体及乙肝核心抗体阳性，会不会是乙肝病毒感染后肝硬化所致呢？于是，我们又给患者安排了肝纤维化检查，提示肝脏硬度30.3 kPa↑；肝纤谱异常；上腹部MRI：肝硬化、脾大、少量腹水；胃镜提示胃窦多发溃疡（A2期）、慢性萎缩性胃窦炎（C1）。 终于水落石出，在感染科的协助下，该患者全血细胞减少考虑免疫性因素和乙肝后肝硬化继发的脾功能亢进所致，而肝硬化的原因考虑乙肝病毒导致可能性较大。最后，鉴于患者合并肝硬化、胃溃疡，我们逐渐将激素减停，加用抗纤维化药物，继续他克莫司和羟氯喹抗炎，病情好转出院。 知识小结 1. 全血细胞减少的鉴别诊断  2. 乙肝后肝硬化 在亚洲，慢性乙型肝炎是一种常见的慢性肝病。尽管脂肪肝在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者中不太常见，但同时患有这两种疾病的患者患肝癌和死亡率的风险更高。随着慢性乙型肝炎在亚洲的高流行率，许多患者都有隐匿性或既往HBV感染的证据。其特征是在HBsAg阴性的患者中存在抗乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性，并伴有或不伴有抗乙肝表面抗体（抗-HBs）。血液、肝脏或其他组织中存在HBV DNA称为隐匿性HBV感染。既往有HBV感染史的患者在活动性HBV感染期间可持续肝损伤。此外，HBV DNA整合到宿主基因组中会增加患肝癌的风险。在隐源性肝癌中，肝内HBV DNA或共价闭合环状DNA在大多数病例可以见到。 在最新的一项多中心研究中，证实了抗-HBc阳性与脂肪变性程度较低但纤维化程度较高有关。抗-HBc阳性和阴性患者中肝硬化发生率分别为18.8%和7.5%（P<0.001）。在调整了年龄和代谢因素后，抗-HBc与肝硬化之间的关联仍然显著。平均随访6.2年，抗-HBc阳性的患者肝癌或肝硬化并发症的发生率较高（6.5% vs. 2.2%；P=0.039）。 因此，在非酒精性脂肪肝患者中，抗-HBc阳性与肝硬化、可能的肝癌和肝硬化并发症相关；对抗-HBc阳性的患者应引起重视并加强相关疾病的筛查。 3. 系统性红斑狼疮相关肝硬化 系统性红斑狼疮（SLE）是一种免疫介导的弥漫性结缔组织病，常累及多器官多系统。肝脏不仅是参与免疫应答的淋巴器官，同时也是自身免疫反应的靶器官。在SLE中，肝脏受累相对不常见，其发生率在19.4%~60%；而进展性肝硬化和肝衰竭更少见，约占其中的1%~2%。 狼疮性肝炎可以出现在疾病任何阶段，病理表现常为轻中度的非特异性改变，如肝脏脂肪变性、汇管区炎细胞浸润以及肝内小血管的炎症。补体和免疫复合物在血管壁的沉积和管腔部分或完全闭塞导致了肝细胞的坏死、再生、结节形成，最终进展为肝硬化。 系统性红斑狼疮相关肝硬化最常见的首发表现是血液系统受累。在SLE中，肝硬化患者血液系统受累的发生率较非肝硬化者更高，常表现为血小板减少和白细胞减少。系统性红斑狼疮本身可以累及血液系统；肝硬化引起的脾功能亢进也可能导致外周血细胞减少。当两者重叠时，其常给临床上诊断和治疗造成难题。 肝脏通常不是SLE损害的主要靶器官，肝功能异常也不包括在SLE的分类标准中。然而，肝功能异常在SLE中很常见；其主要原因是疾病活动和药物毒性，少数则合并自身免疫性肝病。几乎所有治疗SLE或其他传统改善病情药物都可能导致肝脏毒性。肝损害也可发生在SLE合并系统性硬化、抗磷脂综合征或自身免疫性肝病的重叠综合征中。SLE相关性肝炎和自身免疫性肝炎均可表现为多关节痛、γ球蛋白升高和抗核抗体阳性。因两者的治疗和预后不同，区分SLE相关性肝炎和自身免疫性肝炎十分重要。在某些情况下，可能很难区分自身免疫性肝炎和SLE相关性肝炎。因此，血清抗体、补体水平和肝组织学检查可能会有所帮助。 该患者不考虑SLE导致的肝硬化，如果是SLE导致的肝硬化，使用激素和免疫抑制剂有效，同时如果是SLE导致的肝损伤发展到肝硬化，应该之前肝损伤会很重，因此该患者诊断考虑系统性红斑狼疮合并乙肝后肝硬化，经过积极治疗病情好转。 温馨小贴士 肝硬化是SLE的一种少见而严重的亚型，预后差。对血液系统受累、肝功能受损的患者应给予高度重视。 来源：重医附属二院风湿免疫科 |
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