《免疫检查点抑制剂风湿性毒副反应诊治建议》（2019）要点
??免疫检查点抑制剂（ICIs）为近年来肿瘤治疗的亮点之一，通过阻断对T细胞的负性共刺激作用，可诱导T细胞的活化，从而增强其抗肿瘤作用，并改善了一些肿瘤患者的生存状况。目前研究已发现有多种免疫检查点抑制剂作用通路，但已在临床中应用的ICIs其主要作用的通路为程序性细胞凋亡蛋白-1（PD-1）通路，主要包括PD-1抑制剂和PD-1配体1（PD-L1）抑制剂，以及抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）通路（CTLA-4抑制剂）。然而，从另一个角度来看，这类治疗可以影响人体正常组织的免疫耐受，从而导致免疫相关的副反应（irAEs）。目前的研究发现，irAEs几乎可影响到人体的各个器官，而关于irAEs的研究也吸引了除了肿瘤科医生之外的其他各专科医生。
对于大部分风湿性疾病而言，其主要的发病机制为免疫系统的异常激活导致自身抗体的产生或机体炎症反应的增强。从目前各方面的研究结果来看，风湿方面的irAEs主要可分为两大类，第一类为患者使用ICIs之后出现新发的骨关节肌肉症状或者结缔组织病，第二类则为已有风湿性疾病或结缔组织病的患者在使用ICIs之后出现原有疾病的再发或加重。
研究发现风湿方面irAEs最常见的症状仍是关节痛和肌痛，由于这些症状有时相对较轻，在临床工作或研究中有可能会被忽视，因此需要提醒临床医生们重视风湿方面的irAEs。
1???PMR/巨细胞动脉炎（GCA）
对于使用ICIs后所导致的PMR，目前文献报道从使用ICIs到发病的时间为10d-1年不等，其临床及影像学表现与传统的风湿性多肌痛相同，但不同的是这部分患者的炎症指标可能是正常的，且有部分患者对小剂量激素的反应不佳。少数患者在使用ICIs之后还有可能出现GCA，临床症状包括头痛、颞动脉触痛、下颌间歇性跛行、视力下降等，其病理表现与传统的GCA所示一致。
2???炎性关节炎（IA）
IA也是肿瘤患者应用ICIs之后常出现的风湿方面irAEs之一，在多项研究中均有报道，从应用ICIs到出现IA的时间为2个月～24个月不等，其严重程度也不一致，轻者应用非甾类抗炎药（NSAIDs）或小剂量激素后即能得到缓解，重者则有可能需要应用肿瘤坏死因子（TNF）抑制物或者白介素-6（IL-6）受体抗体。
3??炎性肌病（IM）
与炎性关节炎相比，ICIs引起的IM少见。这类情况通常发生于使用ICIs的前两个月，常急性起病。患者临床常表现为肌痛、肌无力，并可有肌酶的升高，部分严重患者可出现横纹肌溶解、呼吸肌受累或心肌受累，并有可能危及生命。对于使用ICIs的患者，在临床随访过程中即使无肌痛、肌无力等症状，也应注意监测肌酶水平变化。
4??其他结缔组织病
肿瘤患者应用ICIs之后新发其他结缔组织病的报道相对少见。
5??基础风湿病的复发或加重
鉴于在很多ICIs的临床研究中常不纳入既往有风湿病的患者，因此对于既往已有风湿病的患者，在使用ICIs之后出现疾病复发或加重的相关数据并不多。对于既往有风湿性疾病的患者，在使用ICIs之后，需密切监测基础风湿病的活动情况，以警惕病情复发或加重的可能。此外，在患者出现免疫相关的副反应之后，需进行鉴别诊断，以确定是风湿病的复发，还是出现了新发的irAEs。
6??免疫检查点抑制剂相关风湿方面副反应的处理
对于风湿科医生来说，在处理ICIs风湿方面副反应时，首先应与肿瘤科医师团队合作，以决定ICIs的治疗是否可继续进行。考虑到目前研究提示对于出现风湿方面ICIs的患者肿瘤方面的治疗预后相对要好，因此从整体原则来看，若肿瘤方面治疗有效，应尽量继续ICIs治疗。若出现严重副反应，必要时需暂停或永久停用ICIs。
对于IA的患者，若症状轻微，可先考虑应用NSAIDs治疗，若NSAIDs药物无效，则可考虑予小剂量糖皮质激素（相当于泼尼松每天10mg～20mg口服）；若出现中等程度的关节炎，则可考虑应用泼尼松≥20mg每天口服，并可考虑联合应用改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗；对于严重患者，必要时激素剂量可进一步加大，若患者对激素依赖可考虑应用生物制剂例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的治疗。
对于ICIs相关的肌肉问题，若患者仅表现为肌痛，则可继续免疫检查点抑制剂治疗，并密切监测肌酶水平，疼痛方面可予对症治疗。对于出现肌酶轻至中度升高，但临床并无明显肌痛、肌无力症状的患者，通常在停用免疫治疗后患者肌酶水平会逐渐下降。而对于出现中至重度肌炎的患者，则需进一步完善肌电图、肌肉核磁等检查，必要时行肌肉活检，同时建议筛查肌炎相关抗体，以排除常规的炎性肌病。治疗方面，建议加用糖皮质激素治疗，根据患者肌肉受累严重程度，糖皮质激素的初始剂量可考虑为泼尼松0.5mg/kg/d～1.0mg/kg/d；而对于出现心肌受累或其他可能危及生命的严重状况患者，必要时可考虑应用糖皮质激素冲击治疗，并可尝试联合应用人免疫球蛋白治疗。
最后，对于既往已有风湿病的患者，在使用ICIs之后疾病复发或加重者，首先应建议患者暂停使用免疫检查点抑制剂。
总之，免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗打开了新的局面，随之而来的irAEs也带来了很多挑战，同时也为包括风湿科医生在内的临床医生们提供了新的研究领域。
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