《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的中国专家共识(2019年版)》要点
???恶性淋巴瘤(以下简称淋巴瘤)是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。2018年我国发布的2014年肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为5.94/10万，男性高于女性，男性发病率居常见恶性肿瘤的第10位。1988～1992年间我国发病率约为2～5/10万，1993～1997年间发病率为3～6/10万，1997～2012年间发病率为6.68/10万，发病率逐年增高，且多见于60～70岁患者。李晓秋等报道，国内HL、NHL的B细胞淋巴瘤和T细胞/NK细胞淋巴瘤，在所有淋巴瘤中的构成比分别为8.54%、66.31%和21.38%。B细胞淋巴瘤中，最常见的亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤较西方人群相对少见。过去的20年中，NHL患者的中位年龄在升高；而老年NHL患者可能患有严重的合并症(如冠心病、糖尿病等)，往往使治疗选择及其实施更加复杂。
多发性骨髓瘤(MM)是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破坏为特征的恶性肿瘤性疾病，发病居于所有血液系统肿瘤的第3位，仅次于白血病和淋巴瘤。目前，认为MM起源于B记忆细胞。我国MM的发病率约为1～3/10万，中位发病年龄为60岁，男女性之比约2∶1。随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入，新型靶向药物联合传统化疗的应用已使MM治疗有效率得以提高，生存期已显著延长。
阿霉素作为传统细胞毒药物，仍然是淋巴瘤和骨髓瘤化疗的基本药物，而脂质体阿霉素具有诸多的优点。
1???淋巴瘤和骨髓瘤
1.1??淋巴瘤的治疗
目前，HL常用一线治疗方案还是ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，治愈率可达80%以上。
1.2?MM的治疗
目前，对于大多数患者来说，MM尚属不能治愈且不断进展的疾病。MM患者即使治疗后一度达到缓解状态，但最终仍将复发，且复发的间隔会越来越短，因此，对于MM的治疗，控制疾病进展和延长患者生存至关重要。传统化疗主要是含蒽环类药物的VAD方案，但是随着蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂等新药的出现，MM患者的缓解率也明显提高。以阿霉素为代表的传统细胞毒药物与蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂联合具有协同作用，可以进一步提高患者的缓解率，延长患者的生存。
无论是淋巴瘤，还是MM，目前化疗依然是最重要的治疗手段，大多数一线化疗采用多药联合方案；其中，蒽环类药物(主要是阿霉素)，因其出色可靠的疗效，仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。
2?传统的蒽环类药物
蒽环类药物的抗肿瘤疗效确切，但是以严重的心脏毒性而著称；其心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性3类。
鉴于传统蒽环类药物具有严重的近期和远期心脏毒性，从患者长期获益考虑，对于可能获得长期生存的患者，都需要更加关注和重视防治蒽环药物的心脏毒性；而选用新型蒽环类药物——脂质体阿霉素，几乎无心脏毒性，不失为一种更好的临床选择。
3???新型蒽环类药物——脂质体阿霉素概述
3.1??脂质体阿霉素药效药代学研究
为了降低传统蒽环类药物的不良反应，尤其是心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世。
根据国内、外的临床研究结果和用药经验，脂质体阿霉素可用于血液系统肿瘤和实体瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌和卵巢癌等。
3.2?脂质体阿霉素与普通阿霉素的对比临床研究
有效性方面：
安全性方面：
4?NCCN指南对脂质体阿霉素在淋巴瘤和MM治疗中的推荐
4.1??淋巴瘤
4.1.1?DLBCL???国内、外多家临床指南都积极推荐R-CDOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松)作为DLBCL伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一。
4.1.2??蕈样肉芽肿/Sezary综合征(MF/SS)???本共识推荐脂质体阿霉素单药作为治疗MF/SS的一线治疗，或者采用联合方案，包括脂质体阿霉素、吉西他滨、HDAC抑制剂和普拉曲沙(低剂量或标准剂量)。
4.1.3??复发或难治性HL???推荐GVD方案为复发或难治性HL二线化疗方案之一。
4.1.4??复发外周T细胞淋巴瘤??推荐GVD方案为复发外周T细胞淋巴瘤二线化疗可选择方案之一。
4.2?MM
4.2.1?DVD方案(聚乙二醇脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)???推荐DVD方案可以作为MM初治方案之一。
4.2.2?PD方案(硼替佐米+聚乙二醇脂质体阿霉素)
推荐PD方案可以作为难治/复发MM一线治疗。
5?脂质体阿霉素治疗中国患者的临床研究
6?脂质体阿霉素的使用剂量
脂质体阿霉素作为传统阿霉素的更新换代产品，比较安全，在降低心脏毒性方面和增加患者耐受性方面已经得到广泛认可，但是脂质体阿霉素与阿霉素在体内分布与代谢发生根本性改变，两者没有明确的换算关系。
7?脂质体阿霉素的临床应用
对于下述患者，可以采用脂质体阿霉素替代传统化疗方案中的阿霉素：?(1)体力状态评分较差患者(ECOG≥2)；(2)器官功能低下，纽约心脏协会(NYHA)评分认定Ⅱ级以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素)的患者；(3)≥60岁的老年患者；(4)要注意远期毒性反应及需要保护心脏功能的儿童青少年患者；(5)评估可以获得长期生存、需注意远期心脏毒性对未来生活影响的患者；(6)伴有髓外肿块的患者；(7)根据患者的意愿，对生活质量和个人形象要求较高者，特别要求不脱发的患者。
7.1??淋巴瘤
用于NHL的R-CHOP方案：?盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1天；环磷酰胺：750g/m2，iv，第1天；长春新碱：1.4mg/m2?(最高2mg/次)，iv，第1天；泼尼松：100mg/d，口服，第1～5天；利妥昔单抗：375mg/m2，iv，第0天；q3w。用于复发HL或复发外周T细胞淋巴瘤的GVD方案：?盐酸脂质体阿霉素：15mg/m2，iv(＞1h)，第1、8天；吉西他滨：1000mg/m2，iv，第1、8天；长春瑞滨：20mg/m2，iv，第1、8天；q3w。用于复发HL的MVPD方案：盐酸氮芥6mg/m2?(最大剂量10mg)，iv，第1、8天，脂质体阿霉素15mg/m2?(最大剂量30mg)，iv，(＞1h)，第1、8天，长春地辛2.5mg/m2(最大剂量4mg)，iv，第1、8天；泼尼松1mg/kg，口服，第1～10天；q4w。用于皮肤T细胞淋巴瘤：?脂质体阿霉素20～40mg/m2，iv(＞1h)，第1天，q3w。用于HLH挽救治疗的DEP方案：脂质体阿霉素25mg/m2，iv，第1天；依托泊苷100mg/m2，iv，第1天，每周1次；甲强龙15mg/kg，第1～3天，2mg/kg，第4～6天，1mg/kg，第7～10天，0.75mg/kg，第11～14天，0.5mg/kg，第15～21天，0.4mg/kg，口服，第22～28天；q4w。
7.2?MMDVD方案：
盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1天；长春新碱：1.4mg/m2?(最高2mg/次)，iv，第1天；地塞米松：40mg/d，口服，第1～4天；q4wPD方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1或第4天；硼替佐米：1.3mg/m2，iv，第1、4、8、11天。?PDD方案：?盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1或第4天；硼替佐米：1.3mg/m2，iv，第1、4、8、11天；地塞米松：20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。TDD方案：?盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1或第4天；沙利度胺：100mg/d，口服；地塞米松：20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。其他方案：?盐酸脂质体阿霉素：30～40mg/m2，iv(＞1h)，第1或第4天；联合其他非蒽环类药物。
8?脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反应处理
8.1??使用方法
输注脂质体阿霉素应采用5%葡萄糖注射液稀释，且不得与其他药物混合使用。
根据推荐剂量和患者的体表面积，确定脂质体阿霉素的使用剂量。
8.2??不良反应处理
脂质体阿霉素的主要不良反应包括黏膜炎、PPE、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制以及心脏毒性。其中骨髓抑制最常见，黏膜炎和HFS是脂质体阿霉素的主要剂量限制毒性。
心脏损害：
肺损伤：
骨髓抑制：
HFS(PPE)：
口腔黏膜炎：
9?结语
目前，传统蒽环类药物(主要是阿霉素)依然广泛地用于治疗多种血液淋巴系统恶性肿瘤以及某些实体瘤，特别是恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤，可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，但是其不良反应骨髓抑制和心脏毒性等严重限制了临床应用。脂质体阿霉素的有效性与阿霉素一致，而其心脏毒性、骨髓抑制和脱发等不良反应显著降低，应是阿霉素的良好替代，可以作为临床上的优选药物。
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