2020儿茶酚胺与儿童直立不耐受的关系
摘要
直立不耐受最常见类型是血管迷走性晕厥和体位性心动过速综合征。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素和多巴胺等。去甲肾上腺素主要由交感神经的末端作为化学传递物质而被分泌，可致心率增快、心肌及血管收缩增强；多巴胺是体内合成NE的前体物质，由中枢神经系统及神经节分泌的神经递质之一，与人体的情绪及感觉有关。该文主要介绍儿茶酚胺与血管迷走性晕厥及体位性心动过速综合征发病之间的关系。
关键词
直立不耐受；血管迷走性晕厥；体位性心动过速综合征；儿茶酚胺；去甲肾上腺素；多巴胺
直立不耐受（orthostaticintolerance，OI）是指不能耐受直立姿势，常存在疲乏、大汗、胸闷、腹痛、面色苍白、眼前发黑等相关的症状，OI最常见类型是血管迷走性晕厥（vasovagalsyncope，VVS）和体位性心动过速综合征（posturalorthostatictachycardiasyndrome，POTS）。儿茶酚胺（catecholamine，CA）包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）等。NE主要由交感神经的末端作为化学传递物质而被分泌，可致心率增快、心肌及血管收缩增强；DA是体内合成NE的前体物质，由中枢神经系统及神经节分泌的神经递质之一，与人体的情绪及感觉有关。本文主要介绍CA与VVS及POTS发病之间的关系。
1直立体位时神经体液因素的作用
直立体位下维持重要器官足够的血流灌注是人体面临的巨大生理挑战，这种生理功能的实现涉及神经、激素和血液动力学之间的良好平衡，从而保持动脉血压的相对稳定。交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）控制着心血管系统适应直立位的血流灌注变化，交感神经的功能调节对于姿势变化时血压稳定的维持具有重要的意义［1］。OI的原因被认为涉及不同程度的交感神经功能障碍。由于SNS是对姿势调节的神经循环反应的核心，这些神经机制在OI中的调控失调可能是VVS及POTS发病的关键原因。Mosqueda-Garcia等［2］对健康个体站立时神经体液变化的研究发现NE的快速释放和持续增加，这可能是神经放电增加和NE血浆清除率降低所致。大剂量的NE优先结合α1-肾上腺素能受体导致平滑肌和血管收缩，同时，血浆肾上腺素瞬时浓度增高，醛固酮浓度的稳定升高，肾素-血管紧张素系统活性增加，这一系列反应的出现与生理性直立位时血管内血液自中枢器官向下肢及骨盆区域移位有关。在心率及血浆肾上腺素浓度达峰值后不久，直立姿势的血压达到了最低点。血浆精氨酸加压素水平的升高、肾素活性的增强及醛固酮的释放均在直立姿势稳定维持中发挥重要作用：肾脏Na+的重吸收增加、血管平滑肌收缩增强、对突触前去甲肾上腺素能神经元的激动作用以增加NE的释放。
2CA与VVS?
目前认为VVS存在两种临床表型：正常收缩压型（＞100mmHg，1mmHg＝0.133kPa）和低收缩压型（＜100mmHg）［3］。在复发性VVS患者中，正常血压VVS患者在卧位时肌肉交感神经活性（musclesympatheticnerveactivity，MSNA）正常，而低血压VVS患者则倾向于增强MSNA对倾斜试验的反应［4］。两型患者在直立倾斜试验（HUTT）期间NE的溢出效应反应严重迟钝，这表明SNS对姿势改变的反应失调。与健康受试者和正常收缩压VVS患者相比，低收缩压VVS患者在所有倾斜角度的NE溢出效应均显著降低。低收缩压VVS患者NE溢出减少与MSNA显著增高形成反差，表明神经放电与NE释放间存在明显的“不匹配”。正常收缩压VVS患者在HUTT期间MSNA正常增加，但NE溢出并没有增加，这种“错配”与低收缩压VVS患者相似。通过定量分析静脉血中交感神经相关蛋白［如酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylases，TH）、NE合成的限速酶和NE转运蛋白（norepineprhinetransporter，NET）］来研究神经放电与NE释放不匹配的原因，结果显示低收缩压VVS患者的TH和NET水平均较低，而正常血压VVS患者NET表达增加。异常交感神经蛋白表达的源头尚不清楚，但神经蛋白谱的检测可能从一个侧面来解释HUTT过程中OI及晕厥出现的原因。VVS的发病可能与调节神经递质分布的交感神经蛋白水平异常有关。NET负责清除交感神经突触间隙中的NE来终止神经信号，增加NET的表达有助于更快速地清除NE。
3CA与POTS?
研究发现，POTS患者在静息时或在直立期间有更高的全身血浆NE浓度，表明POTS与高肾上腺素能状态有关［5］。POTS的高肾上腺素能特征不仅与中枢神经NE释放增加有关，更潜在原因是受体敏感性的增强或直立位NE清除减少所导致的交感神经信号的增强。POTS直立位的心动过速可能部分反映NE向心肌起搏细胞的肾上腺素能受体传递的增加及NET导致的突触清除减少，从而增强了交感神经的信号。通过细胞膜NET-uptake-1对NE再摄取是心脏中NE失活的主要手段，也是调节NE向心肌肾上腺素受体递送的关键因素。NET表达缺陷可能会增加POTS患病的概率，在健康个体中选择性阻断NET可以产生类似POTS的表型。Lambert等发现与健康受试者相比，一些POTS患者的NET蛋白表达降低［6］。NET的表达调控可以通过转录阻遏组蛋白尾部的MeCP2的修饰来调节启动子甲基化来实现。
4OI患儿CA与情绪障碍关联性?
情绪障碍的评估与VVS及POTS的诊断、治疗及预后密切相关。焦虑症、抑郁症等心理疾病患者在特定情绪等诱因下可出现发作性“精神性假性晕厥”的表现，这种发作常常持续时间较长，但无病理症状出现，部分患儿存在短暂的晕倒以及晕厥前兆的表型，与OI的表现相似，而患有VVS及POTS的患儿也可因焦虑、紧张、惊吓等精神心理因素诱发。因此，心理评估在VVS及POTS诊断、鉴别及治疗过程中具有非常重要的作用。中枢神经的一些神经元能产生NE和DA等神经递质，这些递质与心理疾病密切相关［7］。焦虑症患者有明显心率增快、乳酸脱氢酶（LDH）升高及运动时氧耗增多等生理改变，这些指标的改变与NE和DA等CA类物质增多所致的机体反应类似。研究发现焦虑障碍患者所体验到的失眠、惊恐发作以及自主神经的过度唤起等慢性症状是NE功能增强的特征性表现。焦虑的症状被认为是由中枢神经系统中的NE过度活跃引起的，在应激条件下，促肾上腺皮质激素释放因子可以激活蓝斑-颞叶海马中的NE能量通路，从而释放NE并诱导觉醒和焦虑症状，广泛性焦虑症患者血CA浓度升高，尿CA排出增多。
5CA对OI治疗选择的参考价值?
CA直接反映自主神经活动，VVS患者晕厥前肾上腺素及NE水平增高，晕厥发生时进一步快速升高，部分患者可能存在基础CA的增加，高水平的CA可能是VVS发生的重要因素［8］。β-受体阻断剂由于能阻断β1-受体而对心脏有负性肌力作用，因而减少了对左心室后下壁心脏机械感受器的刺激，从而减弱了Bezold-Jarisch反射的强度；另外，对β-受体的阻断也拮抗了VVS患者体内的高CA水平，使外周静脉淤滞减轻，减轻了心室过度收缩的可能性，因而可用于VVS的治疗［9］。NE主要由尿液排出，且在尿中含量相对稳定，测定24h尿NE可以反映交感神经功能。笔者小样本临床研究发现不同VVS患儿间24h尿NE水平存在明显的个体差异。24h尿NE水平与VVS患儿的基础收缩压有较明显的相关性，可以作为评估患儿基础CA状态的一个参考指标。24h尿NE水平对预测美托洛尔对VVS患儿的治疗效果有一定的参考价值［10］。Zhang等［11］发现直立后血浆NE水平与POTS患儿心率的增加值及症状评分有关，直立位血浆NE浓度可以作为预测美托洛尔疗效的一项参考指标。既往的多项研究证实β-受体的阻滞剂可以用于治疗儿童及青少年POTS，改善血流动力学的紊乱，减轻OI症状。由于POTS的发病机制存在高度异质性，导致不同患儿对相同的治疗反应不一致，笔者的一项临床研究发现VVS合并POTS患儿其24h尿NE水平低于单纯POTS患儿，差异有统计学意义。笔者对小样本的VVS合并POTS患儿进行了心理评估并与尿CA结果进行了关联分析。发现VVS合并POTS患儿存在较高的焦虑及抑郁性情绪障碍，且存在情绪障碍儿童的CA水平趋势上低于正常儿童。VVS患儿情绪障碍的出现可能与VVS疾病本身有关，而与脑内神经递质的变化关联性较低；同时24h尿CA是否可以完全反映脑内相关神经递质的改变以及入组数据的样本量较少也都可能影响统计学结果。一个不容忽视因素是存在情绪障碍的患儿常常活动量会减少，也一定程度上影响到尿CA的检测结果。目前对于存在OI症状的患儿，通过检测24h尿CA，可以评估患儿的基础CA状态，理论上可以作为预测美托洛尔治疗有效性的参考依据，值得推广应用。
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