2020儿童母细胞性浆细胞样树突细胞瘤诊治进展
摘要
母细胞性浆细胞样树突细胞瘤（BPDCN）是一种非常罕见的血液系统恶性肿瘤，全世界报道儿童病例不足百例。BPDCN临床进展呈高度侵袭性，极易累及骨髓，复发率高，中位生存期不足2年。BPDCN尚无标准治疗方案，多采用化疗联合造血干细胞移植的综合治疗方案。为了提高对BPDCN的认识，本文对BPDCN的临床表现、诊断和治疗进展、预后以及儿童病例特点进行综述。
母细胞性浆细胞样树突细胞瘤（blasticplasmacytoiddendritic-cellneoplasm,BPDCN）是一种非常罕见的高度侵袭性血液系统恶性肿瘤，中位生存期不足2年，其临床表现具有广泛的异质性和独特性，2008年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类中，将其正式命名为BPDCN，归属于急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML），2016年WHO则将其改列入"髓系肿瘤和急性白血病"中独立的一类疾病。BPDCN诊断主要依据是其免疫分型，特征为CD4+、CD56+、CD123+，T细胞白血病1（Tcellleukemia1，TCL1）+、血树突细胞抗原（blooddendriticcellantigen，BDCA）2或CD303+，其他特异性标志阴性。2018年底美国食品和药物管理局（foodanddrugadministration，FDA）批准了新药Tagraxofusp作为BPDCN的孤儿药，为该病的靶向治疗揭开了新的篇章。BPDCN发病率很低，儿童病例尤为罕见，临床对该病认识不足，BPDCN常被误诊为血管瘤，甚至病理诊断也常误诊为髓细胞肉瘤、NK和T细胞白血病（淋巴瘤）、T淋巴母细胞淋巴瘤等疾病。为了提高对BPDCN的认识，现针对BPDCN的临床表现、诊断、治疗和预后以及儿童与成人病例的不同之处等进行综述。一、流行病学特征
BPDCN的发病率非常低，总发病率约为0.04/10万，老年人多见，发病中位年龄为53~68岁，其中>60岁人群的发病率为0.09/10万，儿童是第2个高峰年龄段，<20岁人群的发病率为0.04/10万，男性多发，男女性别比为（2.0~3.3）∶1。目前多为个例报道，从1994年首例报道开始，至2005年约100例报道。儿童病例更少，1996至2009年只报道29例。Kim等系统回顾了1946至2016年的文献，共357例，其中成人283例，儿童74例。学和分子生物学特征
BPDCN起源于前体浆细胞样树突细胞（plasmacytoiddendriticcellprecursors,pDCs），Adachi等于1994年首次报道了1例皮肤淋巴瘤（CD2-、CD4+、CD56+），其临床进展呈高度侵袭性，快速累及骨髓和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）。随后曾先后被命名为CD4+CD56+血液皮肤肿瘤，CD4+NK细胞白血病以及母细胞性NK细胞淋巴瘤等。BPDCN确切的发病机制尚不清楚。有研究表明，法鲁西盒（E-box）转录因子4（transcriptionfactor4，TCF4）的下调可引起BPDCN的相关基因表达的缺失并阻断细胞凋亡从而导致BPDCN的发生。近2/3的患者伴有细胞遗传学异常，包括5q21或5q34（72%）、12p13（64%）、13q13-q21（64%）、6q23-qter（50%）、15q（43%）和单体9（28%），9p21.3（CDKN2A和CDKN2B）双等位基因缺失者预后不良。
BPDCN涉及复杂的基因异常，包括抑癌基因失活（IKZF1-3、RB1、TP53、CDKN1B、CDKN2A），癌基因激活（KRAS、NRAS、HES6、RUNX2、FLT3），表观调节因子突变（TET2、TET1、DNMT3A、IDH1、IDH2）和核因子κ轻链（nuclearfactor-kappaB，NF-κB）信号通路异常激活（BCL2、IRF4），这些可能在BPDCN的发病中发挥重要作用。全基因测序结果表明，48%患者的基因突变发生在与甲基化相关的信号通路中，其预后显著差于没有这些基因突变的患者（生存时间分别为11个月和79个月）。有研究发现儿童MYB基因重排发生率高于成人（5/5比4/9），表明儿童与成人BPDCN在细胞遗传学和分子生物学方面存在显著差异。三、诊断
1．临床表现：
BPDCN的典型临床表现是皮肤病变和白血病表现，儿童与成人的临床表现无明显差异[5]。90%的患者以皮肤病变为首发症状，表现各异，最典型的皮肤病变表现为瘀斑样皮肤红斑或结节，表面可有糜烂、溃疡。24%的儿童患者初诊时没有皮肤病变，首发部位可为骨髓、外周血、淋巴结、肝脏或脾脏，有报道表明初诊时没有皮肤受累的儿童患者预后优于伴有皮肤病变者。70%的患者累及骨髓，并导致全血细胞减少，肝脾肿大和浅表淋巴结增大。10%的初诊患者和30%的复发患者可伴有CNS侵犯，因此，初诊患者建议常规行腰椎穿刺脑脊液流式细胞术分析。其他累及部位还有肺、乳房、舌、胆囊以及副鼻窦等，因此，初诊时最好行正电子发射计算机断层显像扫描进行全身评估。
2．病理表现：
BPDCN的诊断是根据免疫组织化学或流式细胞术特异性的免疫表型分析，典型标志是CD4+CD56+，同时伴有一个以上浆细胞样树突细胞标志，如CD123、TCL1、BDCA-2（CD303）、BDCA-4，并且没有B细胞、T细胞、髓系细胞以及NK细胞系标志，如CD3-、CD11c-、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-、CD79a-，一般情况下CD34-。同时还可以出现CD2相关蛋白（CD2-associatedprotein，CD2AP）+、CD45RA+、CD45RO-、HLA-DR+、CD36+[3]，但也存在免疫表型不典型者，如CD56-、CD4-，存在B细胞、T细胞或髓系抗原异常表达等。
3．鉴别诊断：
免疫表型结果需要与其他CD4+CD56+的造血系统恶性肿瘤鉴别，包括髓细胞肉瘤、AML、T淋巴细胞白血病和淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤和白血病和其他成熟T细胞淋巴瘤和白血病。AML免疫表型伴有髓系标志，如CD33+、CD117+、MPO+；NK和T细胞淋巴瘤好发于青壮年，与EB病毒感染关系密切，免疫表型伴有T细胞标志，如CD2+、cCD3+等。
世界范围内尚无统一的BPDCN标准治疗方案，一线治疗目前大多采用全身化疗联合造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）的综合治疗方案。
1．化疗：
普遍的治疗方案为全身化疗，急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）、AML或非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）样方案，其中采用ALL样方案治疗者疗效较好，完全缓解（completeremission，CR）率较高，而复发率和病死率低于AML或NHL样方案，儿童患者治疗效果较成人好，儿童CR率为86%，成人仅为52%（P<0.01）。意大利一项多中心回顾性研究分析了2005至2011年共43例成人患者，平均年龄68岁，60%（26/43）采用AML样诱导方案，35%（15/43）采用ALL样诱导方案，40%（17/43）获得CR，其中7例为AML样方案，10例为ALL样方案，ALL样方案后CR率（10/15）明显高于AML样方案后CR率（7/26，P=0.02）。接受ALL样方案的患者总体生存时间为12.3个月，明显长于AML样方案（7.1个月，P=0.02）。化疗能够使86%以上的患者获得CR，但是2年内绝大部分患者复发，复发率超过60%，且中位复发时间仅有9个月左右，因此单纯化疗不足以让患者获得长期缓解和生存，需要更有效的巩固和维持治疗。
由于部分患者在初诊时有CNS累及，复发者发生率更高，因此，CNS预防治疗是必要的，推荐在诱导缓解治疗期间即予阿糖胞苷等药物进行预防性鞘内注射治疗和大剂量CNS穿透性药物化疗。有研究认为积极的CNS预防治疗也是ALL样方案治疗效果优于AML和NHL样方案的重要原因之一。
2．放疗：
由于34%的患者初诊时病变局限于皮肤，有研究显示放疗后大部分患者获得了短暂的缓解，14例患者中8例获得CR，5例获得部分缓解，然而绝大部分患者最终复发，因此，单纯放疗不足以使患者长期存活。
3．HSCT：
HSCT是目前能使患者获得长期生存的最有效治疗手段，无病生存率（disease-freesurvival，DFS）和总体生存率（overallsurvival，OS）分别为44%和50%，儿童患者移植后OS为67%。意大利的多中心回顾性研究中，14%（6/43）的患者接受了异基因HSCT，平均总生存时间为22.7个月，明显高于未接受移植患者（7.1个月，P=0.03）。在初次完全缓解（CR1）后进行自体或者异基因HSCT能获得较好的长期生存，OS和DFS分别可达到67%和53%；而在第2次CR以后再进行移植，OS和DFS均仅能达到7%，说明移植的时机非常重要。有数据表明异基因HSCT前预处理方式采用清髓（myeloablativeconditioning，MAC）方案者复发率低于减低剂量预处理（reduced-intensityconditioning，RIC）方案者，复发率分别为18%和40%[18]。但也有研究表明，4例采用RIC方案的患者其中有2例存活，移植后分别获得了长达16个月以上和57个月以上的CR期。北美多中心回顾性研究表明，MAC方案和RIC方案患者的3年OS分别为61%和55%，两者差异并无统计学意义（P=0.5）。因此，对于不能耐受MAC方案的患者，RIC预处理也不失为一种选择。
关于进行自体移植还是异基因HSCT，尚缺乏随机对照研究数据，从有限的回顾性分析病例和单中心研究报道来看，儿童患者的临床过程和对治疗的反应是不同于成人的。BPDCN在儿童患者的侵袭性稍弱于成人，高危ALL化疗方案也可使部分儿童患者获得较好的治疗效果，移植后OS为67%，而未接受移植的儿童患者OS为74%，因此异基因HSCT对于儿童患者而言，更适用于诱导失败和复发患者。而关于自体HSCT还有争议。Aoki等报道了日本11例成人患者CR1后接受了自体HSCT，随访53.5个月，4年OS达到82%，无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）为73%。因此，对于化疗敏感的患者，早期进行自体HSCT也许是能够获益的。
4．靶向治疗：
随着对BPDCN病因和临床表现了解的进展，靶向治疗的新药也逐渐开始用于BPDCN的治疗，特别是对于不能耐受高强度化疗以及难治或复发的患者，包括去甲基化药物阿扎胞苷、吉西他滨联合多西他赛、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、B淋巴细胞瘤2基因（B-celllymphoma/leukemia-2，BCL2）抑制剂维奈托克、抗CD38单克隆抗体达雷木单抗等。吉西他滨联合多西他赛治疗3例复发患者，其中2例为异基因HSCT后复发，3例患者均获得皮肤CR，2例患者达到骨髓CR，中位生存时间为13.3个月，其中1例随访17个月仍处于CR中，表明对于复发难治患者，吉西他滨联合多西他赛可能是一个有效的治疗方案。虽然有的靶向药物治疗显示了良好的治疗效果，但是由于病例数的限制，目前这些靶向药物的治疗均为个例报道，缺乏更具说服力的前瞻性随机对照研究。
2018年11月21日美国FDA批准了新药Tagraxofusp用于治疗2岁以上的BPDCN患者，获得FDA授予的突破性疗法鉴定，成为BPDCN治疗的孤儿药。由于CD123[白细胞介素3受体α（interleukin3receptorsubunitalpha，IL3Rα）]在几乎所有的BPDCN患者中均高表达，而Tagraxofusp是靶向CD123的细胞毒性药物，由人源化的重组白细胞介素3蛋白与白喉毒素片段连接而成，白细胞介素3蛋白能够将具有细胞毒性的白喉毒素片段靶向运送到表达CD123的肿瘤细胞内，不可逆的抑制蛋白合成，引发肿瘤细胞凋亡。最近，美国刚刚开展维奈托克治疗BPDCN的1期临床试验（NCT03485547）。2014至2017年共纳入47例成人患者的临床试验（NCT02113982）结果表明，32例初治患者总反应率达90%，45%的患者随后接受了HSCT，18个月和24个月OS分别为59%和52%；15例非初治患者总反应率为67%，中位生存时间为8.5个月[30]。然而在儿童患者中Tagraxofusp的应用效果却不如成人，3例患者中2例有反应，仅能获得短暂的反应期，并且无人达到CR。由于应用Tagraxofusp的儿童病例数太少，尚不清楚出现此差异的原因，可能与成人与儿童之间潜在的生理差异有关，需要进一步深入研究。此外还有靶向CD123的嵌合抗原受体修饰T细胞、同时靶向CD123和CD3的双抗XmAb14045等正在开展1期临床试验，将为BPDCN的联合治疗提供了更多的可能性。预后
BPDCN预后极差，虽然大部分患者能够获得缓解，但是若只接受单纯的化疗，大于60%的患者只能获得极短期的缓解期，通常复发时间小于5个月，DFS仅为44%，1、2、5年OS分别为66%、49%和38%。预后因素还有待积累病例数进一步明确，目前认为年龄小于60岁、末端转移酶（terminaldeoxyribonucleotidyltransferase，TdT）高表达、Ki-67≥67%以及早期行HSCT者预后较好，而9q21.3双等位基因缺失和NR3C1（编码糖皮质激素受体）单等位基因缺失导致单倍体功能不全和糖皮质激素抵抗，这些与DNA甲基化相关的突变是预后不良因素。儿童患者预后好于成人，儿童患者DFS能达到68%，而成人患者仅为27%（P=0.01），成人患者CR后复发率和病死率分别高达57%和64%，明显高于儿童患者（分别为27%和29%，P<0.01）。据报道，初诊无皮肤受累者生存率明显高于有皮肤病变者，OS分别为100%（随访时间12~98个月）和61%（随访时间至少9个月），但可能与无皮肤受累者更多的给予ALL样治疗方案有关。
综上所述，儿童BPDCN病例罕见，目前对于其与成人患者的病理生理学差别、治疗反应和预后差异的机制尚不清楚，而且治疗经验也不足，积累更多的病例经验并进一步加深对其发病机制等方面的研究后才能提高其生存率。
|
|
