 甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，也是最常见的内分泌恶性肿瘤。近年来世界各地的甲状腺癌发病率均呈上升趋势，世界癌症报告显示，全球甲状腺癌的发病率正在逐年升高，占全部恶性肿瘤的1.1% ，处于恶性肿瘤发病率前10位，且处于女性恶性肿瘤发病率的第8位。 在我国，甲状腺癌是近几年发病率增长最快的恶性肿瘤之一，已成为小于30岁女性最常见的恶性肿瘤。甲状腺癌按病理类型主要分为：乳头状癌（80%），滤泡状癌（10%）髓样癌（5%）和未分化癌（5%）。 乳头状癌和滤泡癌合成为分化型甲状腺癌，约占甲状腺癌的85%-90%。是生物学行为较好的恶性肿瘤，35年~40年的生存率可达80%以上，但是仍然有部分亚型表现为高度恶性生物学行为，早期就可以出现快速生长、早期复发、广泛转移、侵犯气管和食管，有15%的患者可能失去手术机会或对131I治疗不敏感而失去治疗的机会，生存率和生活质量较差。 甲状腺髓样癌恶性程度更高，极易出现局部和肺部、骨骼等全身转移，而且131I治疗无效，60-80%的患者在就诊时已有颈部或远处转移，即使进行大范围淋巴结清扫术，生存率仍然较差。甲状腺未分化癌患者常因颈部出现迅速长大的肿块就诊，就诊时往往已伴随呼吸苦难、吞咽困难以及声带麻痹，未分化癌无法手术治疗，而且对131I治疗也没有任何效果，患者平均生存期只有几个月。因此对于手术无法根治或者术后极易复发、131I治疗无效的晚期难治性甲状腺癌，寻找有效的治疗方法一直是甲状腺研究领域的热点与难点。 上海瑞金医院邱伟华、匡洁教授团队经过大量基础研究发现晚期难治性甲状腺癌中血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-2明显升高，并且VEGF异常高表达与甲状腺癌局部侵润、远处转移和复发不良预后密切相关。 VEGF是促进新生血管形成的重要的生长因子，是肿瘤血管生成的主要生长因子，能够促进血管内皮细胞增殖和存活及增加血管通透性，因此和肿瘤的转移复发关系极其密切，上述研究结果发表在著名国际学术期刊《Cell Physiology and Biochemistry》。 目前可作用于VEGFR靶点的靶向药物主要有索拉菲尼、凡德他尼、乐伐替尼和卡博替尼等，然而正如《我不是药神》所描写的，这些药物价格较为昂贵，而且需要长期用药，给许多患者和家庭带来沉重经济负担。基于上述研究基础，邱伟华教授团队开始寻找具有自主知识产权、价廉物美、疗效确切的靶向药物。 阿帕替尼分子式 阿帕替尼是一种新型口服VEGFR-2的小分子抑制剂，可与细胞内 VEGFR-2 的ATP结合位点选择性地竞争，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。阿帕替尼在体内和体内实验中均显示出很好的抗肿瘤作用。在多种肿瘤中阿帕替尼都取得了很好的治疗效果，目前已成为胃癌三线靶向治疗的骨干药物，并已经收入中国肿瘤治疗指南。 为了进一步证实阿帕替尼对甲状腺癌的确切疗效，在实验室复制了晚期甲状腺癌模型，通过大量基础研究，在细胞和动物模型水平，证明阿帕替尼能够特异性靶向VEGFR2，抑制甲状腺癌血管新生。阿帕替尼能够调控VEGFR2/AKT/GSK3β信号通路，阻断细胞周期，进而抑制甲状腺癌的增殖和浸润转移能力，对于晚期甲状腺癌具有非常显著的疗效，研究结果发表在国际权威学术期刊《Cell Death Dis》。 该研究为阿帕替尼治疗晚期甲状腺癌的临床转化提供了扎实的安全性、有效性依据。 研究至今，共有超过30例晚期难治性、无法手术的晚期甲状腺癌患者纳入到本项临床研究中，其中20%的患者病情出现明显缓解，近半数患者病情保持稳定，未出现肿瘤进展。 【病例展示】 病例介绍1：2018年3月，患者xx发现颈部肿块，术中探查发现肿瘤侵犯气管、食管、喉返神经及椎前筋膜，遂行甲状腺癌姑息性切除术，术后病理提示甲状腺乳头状癌。因为无法行甲状腺癌根治性切除，故无法进行131I无法治疗，采用阿帕替尼靶向治疗（500mg/d）。治疗五个月后，肿瘤最大径明显缩小，颈部增强CT提示肿瘤强化明显减低，且肿瘤与气管食管间隙变清楚。 病例介绍2：2016年11月，患者xx发现颈部肿块，地方医院行双甲次全切除术，术后病理提示甲状腺髓样癌。2017.01.11 PET-CT显示全身多处放射性浓聚灶，提示甲状腺癌远处转移，此情况手术无法治疗，且131I无法治疗甲状腺髓样癌，故进行阿帕替尼靶向治疗（500mg/d）。治疗七个月后CT显示肿瘤最大径明显缩小，PET-CT提示放射性分布浓聚灶未见增加，单个浓聚灶未见大小明显改变，患者病情部分缓解。 虽然阿帕替尼在晚期甲状腺癌治疗中，已经显示较好的效果，然而仍然有部分患者对阿帕替尼靶向治疗不敏感。研究发现阿帕替尼联合使用自噬抑制剂可以显著减少耐药、增强药效，从而获得更好的疗效，相关研究成果发表在国际知名医学期刊《Cancer Letters》上，这为将来进一步临床转化工作提供新的实验依据。 患病是不幸的，但是随着科技的进步，医者不仅仁心，更有“倚天屠龙剑”，越来越多的疾病将被攻克，越来越多的晚期肿瘤患者将有尊严、高质量的长期生存。  邱伟华 上海交通大学医学院教授 博士生导师 瑞金医院普外科主任医师 瑞金医院古北分院普外科主任 中华医学会外科学分会实验外科学组委员 简介：长期从事消化道肿瘤和甲状腺疾病的基础和临床研究。近年来主要致力于消化道肿瘤微创手术和单孔腔镜甲状腺手术。 完成甲状腺手术四千多例，完成全国首例单孔腔镜甲状腺癌扩大根治术和上海市首例全腔镜3D甲状腺癌根治术，完成单孔腔镜甲状腺癌根治术近五百例，完成微创肝胰和胃肠肿瘤手术数百例。 专家门诊时间：每周二、周六上午8点，瑞金医院总院；每周四下午1点半，瑞金医院古北分院。 |
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