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肿瘤负荷降低94%!《自然》子刊:科学家首次鉴定肿瘤干细胞“致命”氨基酸!

 生物_医药_科研 2020-10-13

恶性肿瘤最可怕之处在于肿瘤细胞会不断转移扩散,究其原因,根源在于原发性病灶在接受治疗后,通常会有肿瘤的“种子”,也就是肿瘤干细胞遗留在体内。

这些肿瘤干细胞潜伏在体内,时刻准备着转移并以更具攻击性和抗药性的形式导致肿瘤复发。以往由于肿瘤干细胞看不见,躲得快,狡猾如狐,所以科研界对它的了解并不足够。

然而,这在2018年8月出现了转机:来自伊利诺伊大学的Jefferson Chan教授等人设计出分子探针(AIDeSense),首次在复杂的机体环境中成功“点亮”肿瘤干细胞,从而对肿瘤干细胞进行追踪。 

常规成像技术很难区分肿瘤中的肿瘤干细胞,但AlDeSense能标记出肿瘤干细胞并发出荧光

但是,就算肿瘤干细胞能被预先被识别和分离,但是没有有效的治疗靶点,我们依然无法从根源上解决恶性肿瘤!肿瘤干细胞具有很强的抵抗能力,大多数药物能够作用于肿瘤细胞却对肿瘤干细胞无效。

科学家们使出了浑身解数不断探索。去年,密歇根大学的教授等人发表在Cell Metabolism上的研究表明,乳腺癌干细胞在休眠状态下通过葡萄糖获得能量、而在增殖状态下则依赖于氧气获得动力,与正常细胞不同,提示这是一种攻击肿瘤干细胞的新方法。

然而,就在同一年的12月份,科罗拉多大学癌症中心的Craig Jordan教授等人在Cancer Cell上证实,肿瘤干细胞居然还有第三种代谢途径!

这些细胞可以在维持有氧模式的基础上,从糖代谢转换成蛋白质代谢!

我们都知道,人体的健康细胞并不需要代谢蛋白质。而这项研究发现,事实上,白血病干细胞将完全依赖氨基酸代谢以获取能量,以至于当白血病干细胞摄取氨基酸的能力被干扰时,这些细胞就会死亡。

讲了这么多,重点来了!来自新加坡科技研究局的Wai Leong Tam教授等人终于又把肿瘤干细胞的研究再次往前推进了重要的一步。

他们发现,肿瘤干细胞不仅依赖氨基酸,而且对氨基酸中的甲硫氨酸尤其依赖!

通过药理学方法对甲硫氨酸循环进行抑制,甚至能显著抑制肿瘤干细胞的增殖与转移!相关论文最新发表在著名医学期刊Nature Medicine上。

这项发现起源于对非小细胞肺癌肿瘤干细胞的研究,研究人员利用液相色谱-质谱联用技术(LC–MS)对肿瘤干细胞进行代谢物组学分析后发现,肿瘤干细胞的代谢产物与甲硫氨酸循环存在着高度的相关性。

为了确认甲硫氨酸循环对肿瘤干细胞是否存在特异性影响作用,研究人员人为的切断了肿瘤干细胞中甲硫氨酸的补给(48h),他们惊讶的发现,经过这番折腾后的肿瘤干细胞,在返回体外或者体内正常的环境后,竟然失去了致瘤的能力,肿瘤负荷降低程度达到了94%!

 甲硫氨酸对于肿瘤负荷影响显著

将甲硫氨酸切断时间减少到24小时,结果同样如此。这说明,肿瘤干细胞绝对是依赖甲硫氨酸循环的。作为对照,研究人员依次用其它氨基酸进行测试,但都未发生这种影响。

进一步的研究表明,肿瘤干细胞过度消耗的外源性甲硫氨酸,是用来给组蛋白甲基化了。伴随着甲硫氨酸的耗竭,组蛋白甲基化水平出现了急剧的降低。

FIDAS-5作用于甲硫氨酸循环

甲硫氨酸是人体必需氨基酸之一,因此,研究人员希望能够通过抑制甲硫氨酸循环来对抗肿瘤干细胞。

他们分别对甲硫氨酸循环中关键酶的抑制剂进行评估,结果发现,酶MAT2A的抑制剂FIDAS-5能完全消除组蛋白的甲基化,并且几乎完全抑制了肿瘤干细胞的致瘤能力。

经过比较,研究人员甚至发现,MAT2A抑制剂的效果要远远优于常用化疗药顺铂!MAT2A抑制剂几乎完全抑制了肿瘤干细胞的增殖,并且具有很高的特异性,而顺铂并不能阻止肿瘤的生长,且存在着耐药性的缺陷。

 MAT2A抑制剂效果显著

值得注意的是,不仅仅是肺癌,在其它类型肿瘤中,同样存在着MAT2A蛋白异常高表达的现象,这些均表明,MAT2A抑制剂未来可能具有强大的临床应用价值!

不过,需要最终说明的是,目前这项研究的结果还仅限于肿瘤模型动物,所以关于肿瘤干细胞未来更多的进展,让我们一起拭目以待!

参考文献

1. Chelsea Anorma et al, Surveillance of Cancer Stem Cell Plasticity Using an Isoform-Selective Fluorescent Probe for Aldehyde Dehydrogenase 1A1, ACS Central Science (2018). 

DOI: 10.1021/acscentsci.8b00313 

2. Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells

DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.005 

3. Methionine is a metabolic dependency of tumor-initiating cells

/10.1038/s41591-019-0423-5

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