2020超声筛查在出生缺陷防控中的作用（完整版）
摘要及关键词
摘要：文章阐述了二维超声、彩色多普勒、早孕期超声、中晚孕期超声及三维超声在出生缺陷防控中的临床应用价值及不足，指出二维超声和彩色多普勒仍然是最重要的出生缺陷筛查和诊断方法。产前超声医生接受严格规范标准化的培训，是保证超声筛查达到出生缺陷防控目标的基础。
关键词：超声；出生缺陷；生长参数；多普勒超声；早孕期；中晚孕期；三维超声
自超声首次用于产科检查患者以来，已有40余年历史，初期产科超声解决的主要问题包括：是否妊娠、胚胎是否存活、单胎或双胎、胎盘问题、孕龄大小；很少有人会想到超声能被用于识别胎儿细微解剖缺陷［如唇裂、胎儿先天性心脏病（先心病）等］这一天的到来。超声发展的40多年，技术突飞猛进，如空间和对比分辨力提高，三维（3D）和四维（4D）成像常规应用，彩色和频谱多普勒应用指征的扩展，改进或全新的超声扫描探头等等，对正常胎儿解剖和病理结构的观察以及疾病病理和生理学的认识，都在大幅度提升。同时，系列产科超声指南相继推出，包括国际妇产超声协会（ISUOG）、美国超声医学会（AICM）、美国妇产科医师学会（ACOG）、母胎医学会（SMFM）、儿科放射学会（SPR）、超声放射学会（SRU）的共识，为产前超声全球规范化和标准化打下了良好的基础。超声在出生缺陷防控中的临床应用包括筛查和诊断胎儿结构及功能异常，同时新的基因诊断技术也逐渐推出：拷贝数变异与高通量二代测序技术为产前诊断提供了重要的遗传学信息。
超声新技术日新月异，哪些技术是我们产前筛查中用得最多、最容易获得、重复性好，同时得到临床认可的？本文主要从以下几点论述。
01
胎儿生长参数测定
早在20世纪80年代，超声已经开始测量胎儿双顶径（BPD）、头围（HC）、腹围（AC）和股骨长（FL），开始建立了不同孕周胎儿生长参数的正常值［1-2］，这些指标是中晚孕期超声筛查的重要项目。针对中晚孕期，每个指南都有清楚的生物指标测量图像与质量客观评估标准，并对生长发育的相关病理情况提供了依据，如对胎儿生长受限（FGR）早发型和晚发型生长参数的标准达到共识：早发型（＜32周）或晚发型（≥32周）没有先天性异常，AC/估测胎儿体重（EFW）均＜3%可信区间；或＜10%可信区间，伴有相应的多普勒指标的改变。
大于胎龄儿（LGA）可能导致巨大儿，这些都与母体和围产期的不良结局相关。生长参数指标也用于诊断胎儿期致死性骨发育不良等骨骼系统疾病。生长参数指标在相关疾病筛查方面起着关键的作用，可充分管理胎儿生长异常和诊断骨骼发育异常，已经成为产前保健的重要组成部分［3］。
综上，胎儿生长参数指标是最基础、应用最多的重要超声指标，主要用于评价胎儿正常发育及诊断FGR和胎儿骨骼系统发育不良等疾病。
02
多普勒血流参数
如果说20世纪70年代二维超声（诊断基础是依赖于组织间的回声差异）问世是产科超声历史上的第1次革命，那么20世纪80年代多普勒的出现应该是超声历史上第2次革命。从组织学到血流动力学，我们第一次可以了解到血管的走行——动脉与静脉因血流方向不一致，应用彩色编码可方便我们区分，即通过检测血流频谱获得动脉峰值流速、阻力指数（RI）、搏动指数（PI）和脐动脉收缩末期峰值/舒张末期峰值（S/D）比值等实现。这些参数临床应用多年，在监测高危妊娠中起到重要的作用。产科临床应用比较多的参数有：子宫动脉（UtA）、脐动脉（UA）、大脑中动脉（MCA）和静脉导管（DV）。这些参数和生长指标参数一样建立了不同孕周的正常值并用于高危妊娠监测［2，4］。如子痫前期是孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因，子痫前期胎盘功能受损的程度以及不良胎儿和孕产妇短期、长期后果的发生率与发病时的孕周年龄成反比。在妊娠11~13周子宫动脉多普勒联合生化检测指标可能识别大约90%、80%和60%的妊娠随后可能发展成早期（34周之前）妊娠子痫［5］。脐动脉血流速度和PI值在20世纪80年代末已有研究相继报道，并明确脐动脉PI值随着孕周增加阻力逐渐降低，其舒张期血流缺失或反向预测不良妊娠结局［6-7］。大脑中动脉对胎儿脑血流的评估已成为高危妊娠评估的重要组成部分，除了评价胎儿缺血缺氧时的脑保护效应，还建立MCA收缩期峰值流速以用于评价不同孕周胎儿贫血的程度［8-9］。我们应用脑/胎盘比值（CPR）MCA-PI/UA-PI，较低的脑/胎盘比值反映了心输出量向脑循环的再分配，并已被证明在预测不良预后方面比单独的大脑中动脉或脐动脉多普勒具有更高的准确性，妊娠晚期CPR可作为死产和围产儿死亡率的独立预测指标［10］。这些传统的多普勒血流参数指标成为产科临床应用最多的评价宫内妊娠安危的重要参数，同时应用生长参数与多普勒血流参数可预测围产期不良结局。2019年胎儿超声评估生长参数指标和多普勒指标共同作为ISUOG实践指南发表［3］：早发型胎儿生长受限（＜32周），UtA-PI＞95%可信区间，UA-PI＞95%可信区间；晚发型胎儿生长受限（≥32周）CPR＜5%可信区间或者UA-PI＞95%可信区间。同时彩色多普勒和频谱多普勒也是胎儿先心病筛查与诊断非常重要和不可缺少的诊断方法，早孕期胎儿DV-PI增高或A波反向是心功能不全的重要提示；彩色多普勒可增加超声医生诊断早孕期胎儿心脏畸形的信心并提高诊断准确率。多普勒血流参数是评估高危妊娠与诊断胎儿先心病的重要方法。近期推出的微血管成像技术，在评价胎儿微循环与胎盘微灌注的同时，具备定量分析功能，已开始显露了很好的临床应用前景，有望成为多普勒大家族中新的分支。
早孕期（11～14周）超声解决的问题
10年前，早孕期颈项透明层（NT）增厚与染色体异常相关［11］，建议行超声NT筛查加hCG和妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）检测，应该向所有孕妇提供这种妊娠早期的非整倍体筛选。Nicolaides［12］提出，在妊娠早期除了非整倍体筛查，推出了一个全新的理念，即12周预测新模型，可筛查的畸形包括染色体异常、子痫前期、FGR、胎膜早破、早产、主要的心脏缺陷、双胎输血综合征等；到了晚孕期主要解决的问题是死胎、缺氧缺血性脑病、剖宫产和难产等。2013年ISUOG早孕期指南对于早孕期检查目的、时间、人员、安全性、早孕期测量、解剖结构都有了详细的标准与规范［13］。除了以往我们熟悉的NT筛查和染色体相关性，早孕期胎儿结构的检查已经很接近中孕期超声胎儿结构筛查。随着指南的普及和推广，更多的超声医生能够掌握早孕期超声筛查的规范和标准，大的中心从仅仅行NT筛查迅速进入到早孕期胎儿结构的系统筛查，笔者所在的湖北省产前超声诊断中心2018—2019年诊断早孕期神经系统畸形88例，排在前3位者为露脑畸形46例，脑膨出22例，无叶全前脑18例（还有脑积水2例）；部分严重致死性畸形可以在早孕期筛查及诊断。可以诊断的主要畸形有：露脑-无脑畸形、无叶全前脑、较大的脑膨出、Cantrell五联征（严重的胸腹联合畸形伴有心脏异位及脐膨出）、Meckel-Gruber综合征（脑膨出、肾脏囊性变和多指趾畸形）、腹壁裂、较大的脐膨出、肢体-体壁综合征、颈部水囊瘤、显著肢体畸形、显性水肿、心脏单心房或单心室、单一的大动脉（包括主动脉或肺动脉）闭锁。除了这些被检出严重的心脏结构畸形，还需要特别关注双胎或多胎妊娠绒毛膜性和羊膜性，确定绒毛膜性的最佳时间在早孕期。尽管超声对早孕期胎儿全面结构检查的能力已经有了很大提升，其最大的优势是在11~13周有可能诊断或怀疑大多数主要异常的存在（这些异常要么是致命的，要么与严重残疾有关，进而可以选择更早的时间和更安全的方法终止妊娠），但仍然存在许多不足，首先，多数超声医师全面评价早孕期胎儿结构的能力是有限的，同时，对超声仪器的要求高也限制了在基层医院开展早孕期系统筛查；其次，即使是经验丰富的医师，由于一些畸形在整个孕期的发生、发展和变化不易在早孕期发现，主要包括膈疝、脑积水、骨骼发育不良、先心病如左心发育不良等，这些常在中孕期才表现出来。
???????综上，早孕期超声检查使产前筛查和诊断严重致死性畸形及染色体和基因相关疾病的关口前移，但早孕期超声检查还不能替代中孕期超声检查。
04
中晚孕期超声筛查解决的问题
中孕期是最重要的超声筛查阶段，通常指妊娠20~24周，这个时期胎儿各器官的结构发育和羊水池最适宜行超声检查，包括胎儿生长参数测量、各器官结构观察、羊水及胎盘等评估等，因此每个胎儿在这个阶段都应该接受1次系统超声检查。
由于其重要性，各国均有中晚孕期超声检查指南来保证胎儿检查的标准化、规范化和安全［14］。2004年2月中华医学会超声医学分会发布了中国第一个产前超声检查指南［15］。与此同时，各国陆续推出了多项胎儿各系统超声检查指南［16-18］，这些指南的推出和普及，对每个系统执行统一标准、规范、训练和质量控制都起到了重要的推进作用。因为这些优势，大多数先天畸形筛查在妊娠中期没有已知危险因素的孕妇中已经普及，超声检查已经作为常规和所有孕妇都应遵循的特定的检查方法。
在这个阶段，产前超声医生需要按照指南要求接受规范化的培训，包括理论培训和实际操作训练［19］。接受过培训的产前超声医生，可按照指南的标准完成筛查，有问题的胎儿转诊至上级诊断机构或中心完成最终诊断。胎儿各系统主要畸形是可以筛查和诊断出来的。这个时期成为了胎儿期监测最重要也是最佳的时期。目前对胎儿畸形的检出率报道不一，一项包含14个欧洲国家的61项产科超声中心的大规模多中心研究，就常规中孕期超声检查在普通人群中的准确性进行了评估，研究结果证实：全部4615例畸形中超过一半（56%）的病例可在24周前检出，其中55%的重大畸形得到诊断［20］；也有报道达到了84%［21］。湖北省妇幼保健院产前超声诊断中心12年间共计完成胎儿筛查数为1164093例，诊断胎儿畸形数为44883例，畸形发生率为3.8%。其中各地县市转诊到本中心病例为33059例，达到了73.64%；12年间因严重畸形终止妊娠的病例有1046例，胎儿畸形病理结果病种分布见图1，畸形排在前5位者为胎儿先心病209例，颜面异常146例，骨骼异常138例，泌尿系统畸形128例和神经系统畸形97例。先心病前5位为室间隔缺损、肺动脉狭窄、先天性血管环、房室间隔缺损、右室双出口。产前超声与病理结果对照，诊断符合率达82%。经过12年培训，建立了县、地市级及省级产前超声筛查与诊断完善的网络体系，胎儿主要结构畸形在完善的网络转诊体系里是可以得到及时及正确诊断的。检出率的差异与多种因素有关，如检查者技术和接受培训情况，以及医院等级、类别（专科或综合医院），使用的超声仪器，各地产前筛查和诊断机构网络体系的建立，新生儿期随访的情况等。一般来说，胎儿畸形的诊断率在产前诊断中心或诊断机构高于筛查机构或非产前筛查机构；专科医院高于综合医院。
总之，中孕期超声检查是筛查和诊断胎儿结构畸形的最重要措施，比之更重要的是产前超声医生务必要接受规范化的培训和持续的专科继续教育。
05
产前超声筛查普及与推广后出现的过度诊断问题
超声筛查广泛推广普及带来的问题是：随着超声图像质量的提高、检查的普及和检查者技术的提高，情况反而会变得更加复杂。例如如何向家属或孕妇解释超声检查结果？当一些微小病变（如鼻骨缺失、肠腔回声增强、脉络丛囊肿、室管膜下囊肿等）被检查出来，哪些需要告知患者，哪些仅仅会使患者产生不必要的焦虑？还有一些过度诊断与非引产指征问题，例如我们经常遇到的超声诊断：延髓池稍宽，侧脑室偏大，轻度的唇裂，右位主动脉弓，一侧肾脏发育不良，轻度肾盂积水，单纯室间隔缺损等；一些过度诊断的问题和一些并不具备引产指征的问题已经凸显出来。因此，临床、遗传和超声等多学科联合对孕妇及家人进行合理告知是非常重要的，避免过度诊断和不必要的妊娠终止，已是当今需要给予足够重视的问题。总之，中孕期是胎儿整个时期观察胎儿结构、筛查及诊断胎儿出生缺陷（包括结构和功能异常）最重要的时期，接受过规范培训的超声医生可以诊断出多数的胎儿结构异常。需要关注的问题是，对于微小病变，应注意多学科合作，给予合理解释和避免过度诊断。
三维超声为我们带来了什么
三维超声近年发展迅速，具有时空图像相关的3D/4D超声成像（4D-STIC）可以在多平面和渲染模式下获得胎儿心脏容积及其静态和实时分析［21］。3D成像技术可以获得胎儿表面、剖面和多层面成像，最近推出的3D水晶成像模式等［22］给医生带来的渲染影像更加直观，使临床医生和孕妇更容易接受。但截止到目前为止，胎儿各类出生缺陷并没有一种疾病孤立地应用3D/4D技术诊断，即使是最新的3D影像技术仍然是建立在二维或彩色多普勒影像基础上的，3D技术增加了大量的诊断信息，但目前还不可以单独作为产前筛查和诊断的技术应用。相比之下，可能有些技术临床需求更大，如近期三星医疗和我们的民族企业开立医疗新推出的“胎儿生长指标人工智能深度学习算法”，可以自动搜索双顶径、头围、腹围和股骨标准切面和测量，这是每个胎儿都需要完成的，测量的准确率高达98%~99%，极大提高了工作效率和基层医生的检测水平，减轻了超声医生的劳动强度，保证了最常用的生长指标测量的准确率。
综上，三维超声技术有很好的发展和应用前景，但目前尚不能取代传统的二维超声和彩色多普勒，在出生缺陷的防控中，基础的二维超声和彩色多普勒仍然是最重要的筛查和诊断方法。我们应该关注早孕期超声，加大培训力度，逐渐推广普及，使严重致死性畸形及染色体和基因相关疾病诊断关口前移。严格把控中孕期（最重要的筛查和诊断时期）超声标准规范和质量控制关至关重要。产前超声医生务必要接受严格规范的培训和持续的继续教育，是保证上述各项检查结果和达到出生缺陷防控目标的基础，进而避免严重结构异常的胎儿出生，降低出生缺陷的发生率。
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