2020颅内静脉系统血栓形成的诊断和防治
颅内静脉系统血栓形成属于少见的脑血管病类型，其病因和危险因素与脑动脉闭塞性疾病不同，主要与各种原因导致的血栓前状态有关；临床症状复杂多样，缺乏特征性表现；影像学检查是确立诊断的主要依据，MRI/MRV是诊断本病和随访病情变化的最佳手段。目前主要针对病因治疗和血管再通治疗，其中抗凝治疗是最重要的手段，预防方面尚缺乏公认有效的措施。
颅内静脉系统血栓形成（cerebralvenousthrombosis，CVT）是指由于多种病因引起的脑静脉窦或脑静脉血栓形成，以静脉血液回流受阻、常伴有脑脊液循环障碍、颅内高压为特征的特殊类型脑血管病，仅占急性脑血管病的0.5%~1%[1]。但随着临床医生对本病的认识加深和诊断技术的提高，本病并不少见，尤其在口服避孕药和围产期女性中更应值得重视。与脑动脉闭塞性疾病不同，CVT发病年龄通常较小，一般无高血压、糖尿病、心脏病或高脂血症等脑血管病传统危险因素，但约85%以上的CVT患者存在一种或多种导致血液高凝状态的危险因素，如：各种遗传性或继发性血栓形成倾向（V因子Leiden突变、凝血酶G20210A突变、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷等）、妊娠、产后（包括人工流产后）或口服避孕药物、肥胖、各种其他相关药物（如激素替代治疗、肿瘤化学治疗药物、止血药等）、各种急慢性感染、血液系统疾病、自身免疫性疾病、颅内外肿瘤或颅脑外伤等，部分患者原因不明。本病的误诊或漏诊率极高，近年来已引起神经科医生的高度重视。
一、症状和体征
CVT的症状和体征主要取决于静脉（窦）血栓形成的部位、性质、范围、进展速度以及继发性脑损害的程度等因素[2]。主要表现有以下几方面。
（一）颅内高压和其他全脑损害
60%~90%的患者可出现头痛，20%左右的患者因颅内压增高，入院时即有意识障碍[3]，认知功能障碍可出现于30%以上的慢性CVT患者中[4]。
（二）局灶性脑损害
可出现单侧或双侧，或左右交替的肢体瘫痪、感觉缺失、失语或偏盲等，见于40%~60%的患者[4]。
（三）痫性发作
30%~40%的患者可有痫性发作，单纯大脑皮质静脉血栓形成时，痫性发作可作为唯一症状[4,5]。
CVT的症状体征并无特异性。因此，临床上对急性或反复发作的头痛、视物模糊、视乳头水肿、一侧肢体的无力和感觉障碍、失语、偏盲、痫性发作、孤立性颅内压增高综合征，以及不同程度的意识障碍或认知障碍者，均应考虑CVT的可能，并行进一步检查。
二、影像学检查
影像学检查是确诊CVT的主要手段，各医院可根据各自条件和患者的具体情况加以选择。
（一）头颅CT/CT静脉成像（CTV）
CT作为神经系统最常用的检查手段之一，在CVT的诊断中发挥着重要作用，尤其在基层医院极为重要。
1．平扫CT：
CVT在CT平扫时的直接征象包括：与静脉窦位置一致的高密度"条索征"（cordsign），上矢状窦血栓在冠状位图像上表现为高密度"三角征"（deltasign）。单纯皮质静脉血栓形成患者，CT扫描直接征象为位于脑表面的条索状或三角形密度增高影。后颅窝静脉窦血栓形成时，可发现位于静脉窦（横窦、乙状窦或直窦）走行部位条带状高密度血栓影。间接征象包括：弥漫的脑组织肿胀（脑回肿胀、脑沟变浅和脑室受压）、静脉性梗死和脑出血。然而，20%~30%的CVT患者头颅CT平扫无异常发现，尤其表现为单纯颅内压增高的患者，头颅CT平扫无异常发现者比例高达50%[6]。
2．CT增强扫描：
CT增强扫描能显示静脉窦血栓时，管腔内对比剂充盈缺损。冠状位图像上，上矢状窦血栓可在CT增强呈典型的"空三角征"（emptytrianglesign），即腔内血栓因不能被对比剂充盈而表现为缺损，周围的硬脑膜被对比剂强化而表现为高密度。与CT平扫图像显示的"条索征"或"三角征"比较，这些管腔充盈缺损则能更进一步明确CVT。皮质静脉血栓在CT增强时呈充盈缺损或不显影，同时周围可有扩张的引流静脉[6]。
3．CTV：
CTV具有良好的空间分辨力，且无血流相关伪影，具有较高的敏感度和特异度，可同时显示静脉窦闭塞和窦内血栓。CT结合CTV对静脉窦血栓能做出确定诊断，可作为CVT疑似患者的重要影像学检查方法，其敏感度可达75%~100%，特异度可达81%~100%[6]。
（二）头颅MRI/磁共振静脉成像（MRV）
有多种成像系列可直接显示颅内静脉和静脉窦血栓和各种继发性脑实质损害，诊断CVT的敏感度和特异度均较高，且无X线辐射，对比剂安全性好，是诊断CVT的主要影像学方法。
1．MRI常规序列：
MRI常规序列可直接显示静脉腔内血栓和CVT相关脑损害，但由于发病时间不同，血栓信号表现多样。相关脑损害包括血管源性和细胞毒性脑水肿、静脉性梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血等。T1增强扫描能显示CVT时管腔内对比剂充盈缺损，类似CT增强扫描的"空三角征"的直接征象，也可显示回流静脉扩张迂曲的间接征象。
2．MRV：
MRV是诊断CVT最常用的影像学手段。可发现相应的静脉窦闭塞、静脉显影不良、侧支静脉扩张、板障静脉和头皮静脉显像等征象。与时间飞跃MRV和相位对比磁共振静脉成像相比，对比增强MRV由于消除了血管内湍流，使颅内静脉和静脉窦显像更为清晰[7]。大多数情况下，MRI/MRV可对CVT进行准确诊断，且无X线辐射，被认为是诊断和随访CVT的最佳手段[8,9]。
3．MRI新成像系列：
MRI新成像技术目前仍在不断发展中，对提高CVT的诊断率很有帮助，有条件的医院应提倡选用。弥散加权成像（DWI）可用于鉴别静脉性梗死和血管源性水肿，也可用于观察静脉腔内血栓[10]。磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）或T2WI对急性期静脉窦和皮质静脉血栓形成的诊断敏感度较高[11]。T1加权三维可变翻转角快速自旋回波（threedimensionalT1?weightedsamplingperfectionwithapplicationoptimizedcontrastusingdifferentangleevolutions）可确切显示CVT患者静脉窦或皮质静脉腔内血栓，诊断亚急性期CVT的敏感度和特异度分别达97%和99%~100%，是诊断CVT的高效手段[12]。增强三维预磁化快速梯度回波（contrastenhancedthreedimensionalmagnetizationpreparedrapidgradientecho）能清晰显示脑静脉窦和皮质静脉及其邻近脑组织，诊断急性或亚急性脑静脉窦血栓的敏感度和特异度分别达83%和99%，还可用于鉴别CVT和非血栓性的静脉窦狭窄（如蛛网膜颗粒和静脉隔膜）[13]。
（三）数字减影脑血管造影术（DSA）
既往把DSA检查结果作为诊断CVT的"金标准"[14]。但由于CT和MRI及其血管成像技术的不断提高和广泛应用，现在较少依赖有创性的DSA来确诊CVT，一般在其他检查不能确定诊断或决定同时施行血管内介入治疗时，可行该项检查。
三、辅助检查
CVT的其他辅助检查包括血常规、凝血功能以及病因相关的各项检查。
（一）血常规
感染性因素导致的CVT可有外周血白细胞增多的表现。血液系统疾病相关因素的CVT可有血液相关指标的异常，如红细胞或血小板增多症等。
（二）D-二聚体D-二聚体升高可作为CVT辅助诊断的重要指标之一，且对鉴别血栓与非血栓性局部静脉窦狭窄也有帮助。然而，以孤立性头痛为临床表现或病程较长的CVT患者，D-二聚体水平可能不增高。
（三）其他相关血液学检查
如同时发现有血栓形成倾向的易患因素，如V因子Leiden突变、凝血酶G20210A突变[15]、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷、慢性炎性病变、血液系统疾病、肾病综合征及各种自身免疫性疾病、结缔组织病、癌肿或长期口服避孕药物等，有助于CVT的诊断，但仍有约20%的CVT病因不明。
（四）腰椎穿刺脑脊液检查
CVT患者脑脊液压力大多增高，感染性因素导致的CVT可伴有不同程度的细胞数和蛋白水平增高。此外，腰椎穿刺检查可明确是否存在颅内高压[16]。
四、治疗
CVT的治疗包括病因治疗、血管再通治疗和并发症处理等多个方面。重症患者可通过组织化管理降低病死率。
（一）病因治疗
必须积极寻找引起CVT的可能病因，主要包括感染性和非感染性因素，但部分患者病因不明。如为感染性因素导致的CVT，应尽早、足量使用敏感抗生素治疗。对于非感染性血栓，应在治疗原发疾病的基础上，积极纠正脱水、降低血液高凝状态、改善局部血液循环。对由于遗传缺陷所致的血栓前状态，包括凝血因子VLeiden基因突变、蛋白C和蛋白S缺陷相关的CVT，主要采用抗凝治疗。避孕药物相关的CVT患者，应尽快停用此类药物。自身免疫性疾病相关的CVT应积极治疗自身免疫病。
（二）抗凝治疗
抗凝治疗是CVT最重要的治疗手段，不仅能防止血栓扩展，促进血栓溶解，也不增加CVT患者颅内、外的出血风险。对于无抗凝禁忌的CVT患者，应尽早接受抗凝治疗，急性期常使用低分子肝素，成人常用剂量为0.4~0.6ml，2次/d皮下注射；或使用普通肝素治疗，应使部分凝血活酶时间延长至少1倍。疗程可持续1~4周。目前认为，低分子肝素的安全性和有效性略优于普通肝素，在我国临床应用更为广泛。值得注意的是，伴发于CVT的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证。患者急性期过后，应继续口服抗凝药物，常选用华法林，目标使凝血酶原时间国际标准化比值保持在2~3，闭塞静脉（窦）的再通作为停止口服抗凝治疗的依据尚未明确，因此，疗程因血栓形成倾向和复发风险大小而定。对于危险因素不明或轻度遗传性血栓形成倾向的CVT，口服抗凝治疗应持续6~12个月；对于发作2次以上或有严重遗传性血栓形成倾向的CVT，可考虑长期抗凝治疗；而对于有可迅速控制危险因素的CVT，如妊娠、口服激素类避孕药物，抗凝治疗可控制在3个月内。
新近研究证实，新型口服抗凝药达比加群的疗效和安全性与华法林类似[17]，但比华法林使用方便，可以推荐使用。对头、面、颈部感染相关的CVT，因为有增加颅内出血的风险[18]，不主张抗凝治疗。对于妊娠期发生的CVT，建议全孕期全程使用低分子肝素抗凝治疗[19]。
（三）静脉溶栓治疗
有关CVT患者的全身静脉溶栓治疗仅有一些个案报道。与脑动脉系统血栓栓塞性疾病不同，目前尚缺乏支持全身静脉溶栓治疗CVT的证据。
（四）血管内治疗
CVT的血管内治疗主要包括：局部接触溶栓、球囊扩张、机械取栓和血管内支架植入等。临床上，有时将两种或以上治疗方法联合使用。由于缺乏大样本多中心对照研究，CVT血管内治疗的安全性和有效性尚未确定[20]，有待进一步评估。但对经足量抗凝治疗无效且无颅内严重出血的重症患者，可在严密监护下慎重实施局部溶栓治疗[21]。对于已有颅内出血或其他方法治疗无效的急性或亚急性CVT患者，在具备神经介入治疗条件的医院，经导管机械取栓或球囊扩张成型术可以作为可供选择的治疗方法。对慢性血栓导致的静脉窦狭窄和颅内高压患者，有条件的医院可严格选择病例，可考虑行狭窄部位静脉窦内支架植入术[22]。血管内治疗后的如何抗栓治疗，目前也缺乏一致建议的方案。因此，目前对CVT的血管内治疗，总体持慎重态度[23]。
（五）颅内高压控制
抗凝和其他血管再通治疗，对静脉回流的改善可有效降低颅内压。对明显的颅内高压者，可用脱水降颅压治疗；但应防止过度脱水导致血液浓缩等因素加重CVT病情。对严重颅内高压或出现早期脑疝者，应该紧急处理，必要时可行去骨瓣手术减压或脑脊液分流治疗。对伴有进展性视力下降的颅内高压者，可行视神经鞘减压术以挽救视力。目前研究证实，常规使用糖皮质激素治疗CVT并无益处[24]，基础疾病治疗需要使用的除外。
（六）抗癫痫治疗
CVT伴有痫性发作可加重脑损害，并与死亡相关。一旦发作，应启用抗癫痫药，急性期过后可逐渐减量，一般不需要长期抗癫痫治疗。但对没有痫性发作的CVT患者，预防性使用抗癫痫药物并不获益[25]。
五、预防
目前缺乏CVT一级预防和二级预防的临床研究。一级预防主要针对CVT的病因和危险因素，如及早有效控制头、面、颈部或全身性感染，禁止挤压面部"危险三角区"感染灶，必要时可行外科手术清除原发部位化脓性病灶。育龄期女性，尤其肥胖者，应尽量避免使用口服避孕药[26]。但对遗传因素、癌症或结缔组织病所致的血液高凝状态，尚未发生CVT时，是否应采用抗凝治疗措施预防CVT尚缺乏证据。无论感染还是非感染性因素，都应在积极治疗原发疾病的基础上，积极纠正脱水、降低血液黏度和改善局部血液循环。
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