从精神分裂症长期治疗看心血管代谢问题控制的重要性

1

精神分裂症长期治疗需求及其面临的挑战

精神分裂症是一种慢性、致残性的精神疾病。大约 75% 的患者会面临发作—缓解—复发的病程轨迹 ^[1]。研究证实，抗精神病药持续治疗可降低再住院及死亡风险 ^[2]。因此，各国指南一致建议精神分裂症患者应坚持长期药物治疗。

然而，抗精神病药物长期应用可能引起体重增加和代谢紊乱 ^[3]，这可能是抗精神病药治疗中无法回避的问题。

心血管-代谢不良反应为患者带来了新的健康问题，加重了患者的医疗和经济负担。更重要的，包含其在内的药物治疗不良反应成为患者治疗中断的重要原因 ^[4]；同时，心血管死亡也成为精神分裂症患者死亡的重要原因 ^[3,5]。加拿大一项横断面调查分析 1993-2012 年间的精分患者和非精分患者死因显示，精分患者的死亡率是一般人群的 3 倍，其中心血管疾病成为导致精分患者死亡的首位原因 ^[6]。

有效控制心血管代谢问题，成为精神分裂症长期治疗成功的关键因素之一。

2

抗精神病药相关心血管-代谢不良反应成为精神分裂症治疗中的重要问题

抗精神病药物相关的心血管疾病风险主要包括心源性猝死及 QT 间期延长、心肌炎和直立性低血压等，以及因代谢综合征带来的心血管疾病风险的增加。有研究显示，抗精神病药与发生心源性猝死风险增加 1.5-4 倍有关 ^[7]。

目前并无证据显示第二代抗精神病药的风险低于第一代药物。英国国家医疗服务体系（NHS）将氟哌啶醇、舍吲哚及匹莫齐特列为心源性猝死的「高危」药物 ^[7]。心肌炎是氯氮平治疗过程中罕见但重要的医学风险，可能快速进展为心肌病及充血性心力衰竭。所有抗精神病药均有直立性低血压的发生风险，以氯丙嗪、舍吲哚、氯氮平及喹硫平的风险最高 ^[7]。

体重增加是非典型抗精神病药最重要的副作用之一。一项研究纳入首发精神疾病患者 233 名（精神分裂症 146 例，双相障碍 87 例），随访 20 年结果显示，约 2/3 的精神分裂症和超过一半的双相障碍患者在因精神疾病首次住院后的 20 年内发展为肥胖 ^[8]。体重增加不仅对患者本人造成了主观痛苦，还可升高一系列不良健康转归风险，包括退行性关节疾病、2 型糖尿病及其并发症、心脑血管疾病、某些种类的癌症，以及肝脏及肾脏疾病 ^[7]。

3

帮助应对心血管代谢问题的新选择

新的抗精神药物的不断涌现不仅带来了良好的疗效，在心血管代谢方面也有良好的表现。鲁拉西酮作为全新机制的抗精神病药物，在治疗精神分裂症的短期与长期疗效方面的临床试验中表现良好，而且具有良好的心血管代谢安全性特征，为应对精分患者治疗的心血管代谢问题提供了新选择。

一项名为「231」的研究中有 298 例患者完成 6 周研究，其中鲁拉西酮组 143 例，奥氮平组 84 例，安慰剂组 71 例。最终有 254 例进入为期 6 个月的开放标签延长试验，延长期鲁拉西酮剂量为 40～120 mg/d，最终完成延长试验的患者共 113 例（44.5%），全部患者第 6 个月时的 PANSS 总分相较开放标签基线平均下降 8.7 分。其中，从奥氮平换药为鲁拉西酮的患者不仅维持症状改善，而且显示了体重减轻和脂类等代谢指标的改善（如下图）^[9]。

血糖、胆固醇和甘油三酯的中位数改变：第 6 周时的数据（7 项双盲短期研究的汇总分析）结果如下图所示 ^[10]

一项 post hoc 分析汇总 6 项研究共 593 例完成 12 个月长期治疗的患者，用药分别为鲁拉西酮 20～160 mg/d（471 例），利培酮 2～6 mg/d（89 例），喹硫平 XR 200～800 mg/d（33 例），观察长期治疗患者体重的变化。

结果显示，12 个月后，三组患者的平均体重改变依次为-0.4 kg、+2.6 kg 和+1.2 kg，鲁拉西酮组有高达 18.5% 的患者较基线值体重减少至少 7%，显示出鲁拉西酮长期治疗在体重维持方面的优越性 ^[11]。

另一项研究中，完成双盲安慰剂对照 6 周研究的患者 251 例继续进入为期 22 个月的开放标签研究，接受每日一次灵活剂量 40～120 mg/d 鲁拉西酮治疗。结果显示，从双盲入组到 12 个月和 24 个月结束时，患者的总胆固醇水平改变分别为-1.0 和-9.0 mg/dL; LDL 水平改变分别为 0.0 和 -1.0 mg/dL; 甘油三酯改变分别+1.0 和 -11.0 mg/dL; HbA1c 水平改变分别为 0.0 和+0.1/%（表）^[12]。

表来自 REF13Table 3

精神分裂症是危害全球包括中国精神健康的重要疾病之一。长期治疗对于减少复发、维持缓解必不可少，也因此对药物的心血管代谢安全性提出了更高要求。全新机制的抗精神病药物鲁拉西酮在多项临床研究中仅表现出很小的体重增加和轻微的代谢指标影响（血糖、胆固醇和甘油三酯），可使患者长期症状缓解且承担较低的心血管代谢风险，是精神分裂症患者长期治疗的优良选择。

References

1. Curr Opin Psychiatry. 2018;31(3):246-255.
2. Am J Psychiatry. 2018;175(8):765-773.
3. Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Forth edition. Edition 2013
4. Psychiatry Clin Neurosci. 2012 Aug;66(5):405-10.
5. Am Heart J. 2005 Dec;150(6):1115-21.
6. CMAJ. 2017; 189(37):E1177-E1187.
7. World Psychiatry. 2018;17(3):341-356.
8. Bipolar Disord. 2017;19(5):336-343.
9. J Clin Psychiatry. 2013;74(5):507-15.
10. Eu Psychiatry. 2013;28:1.
11. Int Clin Psychopharmacol. 2015;30(6):342-50.
12. CNS Spectr. 2016;21(5):393-402.

编辑 | Daisy