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生存分析:不仅仅分析PFS和OS,还能这样做……

 思想年代 2020-10-14

众所周知,在现代医学研究工作中,统计学思维及分析贯穿于科学研究的整个过程,包括方案设计、分组调整、数据收集和分析过程。最终,研究的方法及分析质量决定着产出文献的学术质量。相反,如果没有高质量的研究设计,没有专业的临床研究统计分析,那么很多临床研究就难以提供高质量的有效性证据和安全性数据,很可能使研究者和管理者的努力和辛苦付之东流。

为此,学术期刊作为科研共同体中的一个重要枢纽及组成部分,势必应汇集专家队伍优势,做好把关、帮助甚至引导作者加强科研方法学与统计学分析能力的服务工作。基于此出发点,2020年《肿瘤》杂志微信公众号开辟“医学统计方法学”专栏,通过选择国内外优秀的研究案例,以文献分析的形式对其研究方法及统计学内容进行解读和推介,以便国内作者及读者学习参考。
专栏第5篇特邀浙江中医药大学医学统计学教研室主任郑卫军教授就国外医学期刊Lancet OncologyJAMA上发表的两篇文献为例,介绍生存分析法除了进行传统的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分析外,还能用于分析哪些临床研究结局,以期为年轻的医学生或研究者开拓思路,灵活运用生存分析法进行研究结果分析。

生存分析:不仅仅分析PFS和OS,
还能这样做……

在临床医学或者公共卫生研究中,慢性疾病特别是恶性肿瘤的发生、发展和预后分析一般不适用于通过治愈率和病死率等指标来考核,因为其无法在短时间内明确判断预后情况。为此,只能对患者进行长期随访,统计一定时期后的生存或死亡情况以判断诊疗效果。这样的研究往往会产生带有结局的生存时间资料,即time-to-event资料。在分析方法上,需要采用生存分析法。

相对于定量数据(均数)、定性数据(率)的比较,生存分析侧重于过程性的研究。它利用患者的两点信息即生存时间和生存率,进行人群“死亡”速度的比较(更广泛而言,它研究阳性事件出现的速度),从而探讨健康有关的病因、预后因素,以及临床干预措施的效果。

生存分析在临床上应用范围很广,特别是肿瘤领域。临床肿瘤医生都熟知的两个概念:无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)就是生存分析时涉及的两个生存时间,即发生疾病进展、死亡之前患者所经历的时间。通过比较患者的PFS或OS(或中位生存时间),并经统计学检验,得到P值和风险比(OR值,即“事件”发生速度的比值),研究者可以验证一项临床研究措施是否可以显著改善患者的生存状况。

不过,大多数肿瘤领域学者对于生存时间的认识往往局限于用PFS、OS等指标反映肿瘤疗效。然而实际上。在临床研究领域,生存分析已经扩展到以往采用定量数据分析的很多领域,如生命质量评分的比较可以采用t检验或者协方差分析,甚至采用定性数据分析的研究领域,如有效率的比较采用卡方检验或者CMH分层分析。

换言之,采用定量或者指标作为主要结局的研究,在一定情况下,都可基于生存分析的理念进行研究设计和统计分析。

本文以顶尖期刊Lancet OncologyJAMA上的两篇文献为例,介绍生存分析的广义应用经验。两篇文章中,第一篇是与癌症人群患者报告结局(patient-reported outcomes,PRO)有关的研究[1],另外一篇是关于新冠肺炎的临床试验[2]。我们来看看,这两项研究是如何利用生存分析法进行临床结局分析的。

文献1:帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的健康相关生命质量结果

这是一项用帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗非小细胞肺癌的多中心、国际化、随机、开放性3期临床试验(项目编号为KEYNOTE-024)。KEYNOTE-024项目主要探讨帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的效果,其主要结局是PFS和OS。但这篇发表在Lancet Oncology上的论文却是聚焦于帕博利珠单抗对非小细胞肺癌患者生存质量的影响,因此生存质量是KEYNOTE 024研究的探索性终点。

该研究于2014—2015年,在16个国家的102个地点招募了未接受治疗的IV期非小细胞肺癌患者。符合条件的患者被随机分配为两组(1 : 1):试验组患者于每3周(共35个周期)接受一次帕博利珠单抗200 mg治疗,对照组则接受常规化疗。研究使用欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)的生活质量问卷核心30项(QLQ-C30)和EORTC生活质量问卷肺癌13项(QLQ-LC13)来比较两组患者经治疗后的生存质量差异。

简而言之,该研究比较了帕博利珠单抗和化疗的效果,关键结局指标是采用2种量表评价患者的生存质量。

一般情况下,生存质量评分是定量数据,因此统计分析时常把干预后的评分或者干预前后程评分的差异作为结局指标。但是在KEYNOTE-024项目中,作者对2个量表分别进行如下处理:

对于QLQ-C30,作者计算了QLQ-C30评分从基线到第15周的变化;但是针对 QLQ-LC13,作者没有直接拿生存质量问卷评分来比较,而是比较分析咳嗽、胸痛和呼吸困难综合症状恶化所经历的时间。综合症状恶化指的是:与基线得分相比,治疗后QLQ-LC13评分降低了10分或以上。换言之,作者把QLQ-LC13进行了“生存时间化”,首先计算QLQ-LC13评分的前后变化差值,接着鉴定生存结局(评分改变10个单位即视为阳性事件,否则为阴性事件),计算患者发生病情恶化时所经历的时间(生存时间)。

如此一来,针对QLQ-C30,作者仍采用定量数据分析的方法,具体采用的是纵向数据分析模型;针对QLQ-LC13评分恶化时间,作者采用的是生存分析的方法,包括绘制Kaplan-Meier生存曲线图、log-rank检验和Cox比例风险模型。

最终,针对QLQ-LC13评分恶化时间,作者绘制出了生存曲线,计算了HR值和P值;结果显示,与化疗组相比,帕博利珠单抗可以延缓患者的综合状况恶化(HR=0.66,95%CI为0.44~0.97,P=0.029),如下图所示。


小结:这篇论文采用了多样化的统计学数据处理。针对QLQ-LC13,本可直接采用与QLQ-C30相似的方式进行定量数据统计分析,但是文章改为采用生存分析的方法,结果直观,令人眼前一亮,效果明显。

文献2:瑞德西韦治疗危重型新冠肺炎的随机双盲对照多中心研究

该论文是来自中国研究团队、发表于Lancet的一份随机、双盲、包含安慰剂对照的多中心临床试验结果,该研究是单独使用瑞德西韦(Remdesivir)治疗COVID-19患者,设计严谨,结果可靠。

为了评估瑞德西韦治疗危重型COVID-19患者的疗效和不良反应,2020年2月6日至3月12日期间,该临床试验共招募236名研究对象,所有患者的胸部影像学证实肺炎且氧饱和度低于94%。所有患者均接受标准治疗,包括洛匹那韦-利托那韦、干扰素和激素治疗。在此基础上,他们被随机分配为2组:治疗试验组158人(瑞德西韦注射治疗10 d),安慰剂对照组78人。研究主要结局是在治疗28 d内达到临床改善的时间。

大多数研究中,对于治疗COVID-19的主要结局,最常用的评价方法是等级法,即采用6等级患者严重程度量表来评价患者的临床状况。这6个等级分别是:(1)出院;(2)住院但不需吸氧;(3)住院需要吸氧;(4)住院接受无创机械通气或者高通量吸氧;(5)体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)或者有创机械通气;(6)死亡。一般来说,针对等级资料的常规统计分析方法是秩和检验和有序logistic回归分析。然而,本文选择采用的是生存分析方法。

首先,生存分析需要定义生存的终点“事件”。在该研究中,终点事件是,患者28 d内症状评分降低至少2个等级,比如从5到3,或者从4到1。生存时间即是从随机化开始到终点事件发生所经历的天数。

通过上述操作,作者把分类变量结局变成了生存时间结局,同样采用Log-rank检验进行瑞德西韦组和安慰剂组之间的差异性分析,并采用Cox回归分析模型计算HR值及95%CI区间。结果发现,瑞德西韦组平均改善时间为21 d,安慰剂组为23 d,两组患者获得临床上改善的时间没有明显差异,或差异无统计学意义(log-rank P=0.24,HR=1.23,95%CI为0.81~1.75),如下图所示。


启示及总结:
(1)临床研究同一个测量指标,可以转为多个结局。例如,定量指标的结局,如果该指标在干预前也测量得到了相应的基线值,那么实际上有多种方式可以计划临床研究结局。比如:以治疗后指标为主要结局指标,以治疗前后差值为结局指标;以治疗前后定量数据改变比例为结局指标,以某一个界值将定量数据分为定性数据而作为结局指标;以生存时间作为结局指标。

(2)以生存时间资料作为结局有着明显的优势。例如:它给研究带来了便利性,研究者无需患者同时纳入或者所有患者随访时间必须相同;给统计分析带来了便利,统计师不再担心部分研究对象的失访;研究结果充满更多的可能性,生存时间信息量更足,远高于定性数据结局;研究报告更直观,生存曲线信息量大,一目了然,可以帮助读者快速了解研究的核心结果。

(3)生存时间结局在一定程度上要求研究者投入大量精力与时间,但它提供了一种精准随访的框架。很多定性研究的结局,只要报告一次随访结果即可,但获取生存时间则要求更紧密地展开随访。如此一来,临床试验可显著降低失访,增强意向性治疗分析结果的可靠性,从而促进一项临床研究的成功实施。

综上,笔者认为无论是肿瘤领域,还是其他临床研究领域,都可以尝试把医学研究的结局进行生存时间化,以更生动地方式展现临床试验的过程与效果。

参考文献

[1] Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12):1600-1609. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30690-3.

[2] Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: arandomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. Lancet, 2020, 395(10236):1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.

(以上内容为原创,仅供个人学习交流,转载请注明出处。)

本栏目编辑:张俊彦
数字排版:黄林美

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