 神经纤维缠结（白色）、星形胶质细胞（红色）和小胶质细胞（绿色） 当小胶质细胞失控时，它们会破坏大脑中影响情绪和行为的突触和神经连接。可能会有很多后果：对小问题反应过度、缺乏快乐、情绪低落、焦虑，失去记忆。  十多年前，我被诊断出患有一系列自身免疫性疾病，一个接一个，包括骨髓疾病、甲状腺炎，然后是格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，这让我在抚养两个年幼的孩子时陷入瘫痪。 我从格林-巴利康复后又复发了，再次瘫痪。我的免疫系统不断地错误地攻击我的身体，导致我的胳膊、腿和那些需要吞咽的神经无法与我的大脑交流，我只能在床上抚养我的孩子。 当我慢慢地开始恢复并重新学会走路时，我注意到，除了身体上的残缺，我还经历了情绪和思维的转变。虽然我一直是一个乐观的人，但我感到一种阴冷的、不可动摇的恐惧。 我也注意到了认知障碍。名字、文字和事实很难让人想起。我还记得切西瓜，当我把切好的西瓜放进碗里，然后低头看着它们想，“这又是什么？“我知道这个词，但记不起来了。我把碗端到桌上，等着我的孩子们喊出来，“耶！西瓜！“我想，”是的，当然，这是西瓜。”  唐娜·杰克逊·中泽（Donna Jackson Nakazawa） 作为一名横跨神经科学、免疫学和人类情感领域的科学记者，我当时就知道，身体炎症与大脑疾病之间的联系远远不够科学。当时的科学教条认为，大脑是人体中唯一不受免疫系统控制的器官。大脑被认为是有免疫特权的。 这种情况在2010年初开始改变。随着神经科学和免疫学开始融合，他们开始废除这一百年信条。科学家们不再相信大脑和身体是不相干的，而是发展出一种全新的大脑-身体模式，这种模式承认大脑也受免疫系统的控制。 在我们如何看待大脑健康的问题上，许多具有启发性的科学发现都是由于人们对一种叫做小胶质细胞的微小细胞有了全新的认识。在健康的大脑中，小胶质细胞扮演着卑微的管家角色，清除死亡细胞，让神经元沉浸在保护因子中。对这些细胞的新认识告诉我们，当它们失控时，它们会破坏突触并引起大脑的炎症。  2012年，儿童医院和哈佛医学院(Harvard Medical School)的年轻研究员贝丝·史蒂文斯(Beth Stevens)和她当时的博士后多里·谢弗(Dori Schafer)发现，小神经胶质也决定突触健康[1]，无论好坏，从生到死。这一发现让史蒂文斯获得了2015年麦克阿瑟天才奖(MacArthur genius award)的荣誉。他们发现，这些自1920年首次被科学家发现以来一直被忽视的细胞，实际上是强大的免疫细胞。 但是，就像人体的免疫系统会超速运转，导致炎症和毁灭性的身体症状一样，小胶质细胞也会变得过度兴奋。当这种情况发生时，它们会产生过多的突触修剪、神经炎症以及认知、情绪和行为障碍的症状，引发从抑郁症到阿尔茨海默病。 如果你是我这样的病人，这一发现虽然令人恐惧，但也是一个跳板，有了一套新出现的创新工具，可以像治疗身体免疫疾病一样，通过大脑免疫途径来治疗干预精神健康疾病。  事实证明，那些患有严重慢性炎症的人，通过简单的血液检测，大脑中的小胶质细胞激活水平也更高，这是一个强烈而令人担忧的信号，表明有太多的突触正在消失。 本月，来自全国抑郁中心网络（National Network of Depression Centers）的四家医院——梅奥诊所(Mayo Clinic)、密歇根大学(University of Michigan)、约翰霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)和埃默里大学(Emory University)——正在完成一项名为Bio-K Study[2]的临床试验。它正在调查是否可以通过测量个体的炎症水平和其他相关的生物标志物来预测注射氯胺酮(研究名称中的K)是否可以缓解他们的抑郁。氯胺酮（ketamine）最初作为麻醉剂使用，已被证明具有强大的抗抑郁作用，似乎在大脑中具有抗炎作用。 Bio-K研究是由最近的发现推动的，即患者身体健康的个体差异可以影响抑郁症的治疗如何帮助大脑自我修复。特别令人感兴趣的是，炎症如何可能限制人们对治疗的反应。炎症可以向小胶质细胞发出信号，让它们变得过于活跃，破坏大脑中与抑郁和双相情感障碍症状相关区域的突触。  Bio-K研究人员正在测量受试者在接受氯胺酮注射前的慢性炎症水平。输液后，再次检查血液样本，以确定生物标志物的变化是否与改善预后有关。 如果结果为阳性，它将帮助临床医生确定炎症是否与患者对治疗的阳性、中性或阴性反应有关，并可能帮助他们预测哪些治疗对哪些患者最好。 埃默里大学医学院(Emory University School of Medicine)的研究人员发现，炎症与抑郁症患者的奖赏回路减弱有关，他们可以通过简单的抽血来测量炎症程度，从而预测哪些患者的神经回路会变暗。埃默里大学也在进行临床试验，观察使用抗炎药物治疗自身免疫性疾病(如英夫利昔单抗infliximab)治疗抑郁症的可行性。科学家们希望通过让过度兴奋的小神经胶质细胞不那么兴奋，使得大脑的重要区域能够再次进行交流。  这种对免疫系统在大脑中的作用的新认识也使我们更清楚地认识到哪种口服抗抑郁药对哪种病人最有效。事实证明，对于慢性炎症检测呈阳性的个体，安非他酮(Wellbutrin)可能比艾司西酞普兰(Lexapro)等药物更有效。 免疫疗法在治疗阿尔茨海默病方面也显示出希望。去年春天，有消息称，辉瑞治疗类风湿关节炎的强力抗炎药Enbrel似乎有助于预防阿尔茨海默病辉瑞预防阿尔茨海默病药物未公开数据的五个原因。通过计算机分析超过25万份保险索赔的数据，服用该药的患者患阿尔茨海默病的风险降低了64%。 其他人已经开始关注这一研究线索，一些实验室正在研究小胶质细胞表达增加阿尔茨海默病风险的基因的方式。一个国际研究小组的研究人员发现了一个基因突变，似乎保护人们不患阿尔茨海默病，Alector，早期生物技术公司发现了一种名为AL014的候选药物，它可以改变小胶质细胞的基因表达方式，促使小胶质细胞从黑暗的一面转向光明，并开始清除大脑中不需要的毒素。理论上，这可能有助于延缓阿尔茨海默病的发病。  为什么精神健康类疾病在一些人身上很难治疗，而在另一些人身上却相对容易，这仍是一个谜。小胶质细胞引发的炎症——由基因和环境因素(从情感创伤到毒素)的组合引发——可以在一个人的一生中在大脑中慢慢酝酿，这一观点为这个谜提供了线索。 当小胶质细胞失控时，它们会破坏大脑中影响情绪和行为的突触和神经连接。可能会有很多后果：对小问题反应过度、缺乏快乐、情绪低落、有害的焦虑、健忘、失去记忆。没有两个个体的大脑是相同的。 随着时间的推移，由炎症导致的小胶质细胞引起的神经回路的许多微小变化会导致个体的感觉和行为与他们曾经或希望成为的人截然不同。  虽然我在瘫痪后的几年里经历的过度健忘不再困扰我，但它已经被我们所有人都面临的与年龄有关的小毛病所取代。我曾经挣扎着去添加简单的数字和回忆熟悉的单词，现在我渴望避免再经历一次。因此，我正在密切关注这些试验的进展，同时牢记医学的第一条原则：我们必须首先确保不造成伤害，并以极大的谨慎行事。 随着年龄的增长，我是否会勇敢地尝试一种消炎药来帮助平息控制我大脑中的小胶质细胞？我有点时间决定。但不要太多。 唐娜·杰克逊·中泽（Donna Jackson Nakazawa）是一名科学记者，著有六本书，其中包括《天使与刺客：改变医学进程的微小脑细胞》（The Angel and The Assassin: The Tiny Brain Cell That Changed the Course of Medicine） 参考文献 Source：Stat News Microglia: a new target in the brain for depression, Alzheimer’s, and more? Reference： [1]. Microglia Sculpt Postnatal Neural Circuits in an Activity and Complement-Dependent Manner Neuron. 2012 May 24; 74(4): 691–705. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.026 https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC3528177/ [2].The BIO-K Study: A Single-Arm, Open-Label, Biomarker Development Clinical Trial of Ketamine for Non-Psychotic Unipolar Major Depression and Bipolar I or II Depression. (Bio-K) https:///ct2/show/NCT03156504 |
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