AACR下半场丨TMB和抗PD-1疗效的相关性、聚焦超声 抗PD-L1的新组合

编者按

　

2020年AACR大会下半场于当地时间6月22~24日在线上举行。本文遴选编译了两项免疫治疗相关的Late Breaking研究，分别探讨了PD-1/L1抑制剂的生物标志物以及新联合方案。

 

全外显子测序（WES）评价肿瘤突变负荷（TMB）与帕博利珠单抗治疗结局的关系

一项回顾性研究中，总结了KEYNOTE-001、002、010、012、028、045、055、059、061、086、100和199等12项评估帕博利珠单抗单药治疗晚期实体瘤的试验中，≥1次治疗患者的全外显子测序（WES）数据，以评价肿瘤突变负荷（TMB）与患者预后的关系。并在KEYNOTE-010、045和061三项随机对照研究中，探讨Log₁₀转换的TMB评分与帕博利珠单抗和化疗结局的相关性。

在12项研究汇总数据中，共有涉及24个瘤肿、2234例患者有可评估的TMB。在1772例帕博利珠单抗治疗的患者中，433例TMB≥175mut/exome，1339例TMB＜175mut/exome。中位随访时间分别为13.7和9.6个月。在帕博利珠单抗汇总人群中，TMB≥175 mut/外显子组的疗效显著提高（见表）。

在KEYNOTE-010、045和061随机研究中，帕博利珠单抗可相较化疗，显著改善TMB≥175 mut/exome患者的结局（ORR OR、PFS HR、OS HR）。TMB与帕博利珠单抗的ORR（P≤0.016）、PFS（P≤0.005）和OS（P≤0.029）相关，但与化疗无关（P分别≥0.340、≥0.643和≥0.174）。

这项研究表明：在晚期实体瘤的治疗中，WES评估的TMB≥175 mut/exome与帕博利珠单抗单药治疗的临床疗效改善相关；且相较于化疗，帕博利珠单抗在此类人群中的疗效更好。TMB与帕博利珠单抗的预后相关，但与化疗无关。这些数据表明TMB可以预测帕博利珠单抗单药治疗的疗效，而与肿瘤类型无关。

 

微泡介导的聚焦超声治疗可增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤能力和持久性

免疫检查点抑制剂（ICIs）正在从上影响许多癌症类型的治疗前景，越来越多的研究也在探索不同的免疫联合策略，包括免疫-化疗、免疫-免疫、免疫-靶向、免疫-介入、免疫-放疗等。本次AACR报道了一项将ICIs联合超声物理疗法的新策略。该研究探讨FUS+MBs联合抗PD-L1和紫杉醇（PTX）治疗三阴性乳腺癌的疗效。FUS是一种聚焦性超声疗法，在FUS过程中注入微泡（MBs）可增强肿瘤血管通透性或引起血管损伤。

该研究采用的是EMT6乳腺肿瘤模型（一种起源于免疫活性Balb/c小鼠乳腺脂肪垫的肿瘤），

在植入后第8天，分为4组：假模型组（sham）、FUS+MBs组、aPD-L1+PTX组和FUS+MBs+aPD-L1+PTX组。抗PD-L1（克隆：6E11；5 mg/kg；Genentech）每3-4天静脉注射一次，共10次。

结果显示，FUS+MB治疗可显著增强aPD-L1+PTX的疗效（P＜0.02），7/8的肿瘤达到了CR。而CR小鼠对侧脂肪垫上的再激发实验显示，没有再生长或延迟生长，这与免疫记忆的参与是一致的。

研究结论认为：聚焦超声（FUS）是肿瘤学中一种迅速发展的治疗方法，该研究提示FUS可能对增强PD-L1抑制剂而不增加毒性有重要意义。这种方法值得进一步研究，包括其对免疫记忆的潜在影响。

参考资料：

LB-261 / 5 - Association between tumor mutational burden (TMB) assessed by whole-exome sequencing (WES) and outcomes of pembrolizumab (pembro) monotherapy

LB-079 / 6 - Microbubble mediated focused ultrasound therapy enhances the antitumor potency and durability of anti-PD-L1 checkpoint blockade

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）