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干货 | 肿瘤突变负荷(TMB):精准免疫治疗的生物标志物新宠!

2020-10-19  生物_医药...

免疫检查点阻断(immune-checkpoint blockadeICB)疗法是颠覆了多种肿瘤治疗的革命性疗法。靶向免疫检查点蛋白如PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经被批准用于治疗多种类型的恶性肿瘤。然而,不可忽视的是,目前,只有少部分患者能够响应这种革命性的疗法。因此,筛选可以预测患者对免疫检查点抑制剂具有响应能力的生物标志物是精准免疫治疗的热门研究方向。

NGSNext-Generation Sequencing,二代测序)在中国的临床医疗大规模应用始于NIPTNon-invasive Prenatal Testing,无创产前筛查)检测。在NIPT成功爆发后,肿瘤已成为又一个具有更大发展潜力的NGS应用领域。今天,我们就一起来看一下TMBTumor Mutation Burden,肿瘤突变负荷)标志物在免疫治疗中的作用以及利用二代测序如何检测TMB

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TMB是什么?

肿瘤免疫负荷(tumor mutation burden, TMB)是指肿瘤细胞基因组中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数,通常以每MB肿瘤基因组区域中包含的肿瘤体细胞突变总数来表示。

一方面驱动基因突变可以导致肿瘤的发生,另一方面大量的体细胞突变可以产生新抗原,这些新抗原可以激活CD8+的细胞毒性T细胞,从而发挥T细胞介导的抗肿瘤效应。因此,TMB水平高的肿瘤,代表着肿瘤细胞中能被免疫系统识别的肿瘤新抗原(Neoantigen)数量可能越多,进而被免疫系统识别的可能性就越大。



图1TMB与肿瘤免疫反应【3】

CD8, cluster of differentiation 8; MHC, majorhistocompatibility complex; NK, natural killer; TCR, T-cell receptor

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TMB与肿瘤免疫治疗

肺癌的发病率和死亡率居全球首位,除化疗、放疗和靶向治疗外,免疫治疗也成为其不容忽视的治疗策略。美国食品药品监督管理局(FDA)相继批准免疫检查点抑制剂作为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)二线治疗和部分患者一线治疗的标准方案。美国国家综合癌症网(NCCN)也推荐免疫检查点抑制剂用于复发小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的治疗。

免疫检测点抑制剂的作用机制

肿瘤免疫包括免疫监视、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段,其中免疫逃逸在肿瘤的发生发展中发挥着最为重要的作用。在抗肿瘤免疫反应中,T细胞介导的细胞免疫反应是最为主要的,只有初始T细胞活化后才能起到抗肿瘤效应。因此免疫治疗最为重要的是解除T细胞活化的抑制信号通路。这种抑制信号通路被称为免疫检查点(immune checkpoints),以细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4通路)和抗PD-1programmed death 1)及其配体PD-L1(PD-1 ligand)为代表。



2. PD-1/PD-L1抗体作用机制Smart Patients

抗PD-1/PD-L1单抗通过促进活化T细胞的增殖,激活肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞的杀伤功能来增强免疫反应,从而起到杀伤肿瘤细胞的作用,而这也正是目前免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的主要作用原理。

TMB作为生物标志物在免疫治疗相关的研究进展

近年来,针对程序性死亡受体1(PD-1)/配体(PD-L1)免疫检查点抑制剂的治疗发展迅猛,开启了晚期NSCLC治疗的新篇章。

然而PD-1/PD-L1抗体的应答率并不高,因此寻找有效及可靠的生物标记物(biomarker)以筛选优势人群,进而提高免疫治疗疗效是目前肺癌、膀胱癌、黑色素等肿瘤免疫治疗的重中之重。

TMB是近年来在多种肿瘤免疫治疗中发现的可用于预测免疫治疗疗效的独立生物标记物,TMB-H(高肿瘤突变负荷)患者产生的新抗原多,肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击,抗PD-1/PD-L1抗体治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥,因此TMB-H的患者对免疫检查点抑制剂治疗临床获益更大。

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如何检测TMB?

借助二代测序可以对肿瘤样本的TMB进行检测,从而为后续的治疗提供参考意见。具体流程可参见下图:



图3. 二代测序检测TMB流程【3】

CNA, copy number alteration; FFPE, formalin-fixed, paraffin-embedded; indels, short insertions and deletions; QC, quality control; SNV, single nucleotide variant; TMB, tumor mutational burden; WES, whole exome sequenci ng

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TMB检测,诺唯赞来助力!

二代测序是目前主流的基因测序方法,借助二代测序可以有效检测肿瘤样本中的TMB。诺唯赞作为基因测序试剂供应商,针对TMB检测提供了全面的解决方案:DNA保存与提取、文库构建以及文库定量等相关产品。



图4. 诺唯赞TMB二代测序解决方案

在文库构建解决方案中,诺唯赞生物为肿瘤研究科学家、临床医生提供高质量、操作便捷、覆盖面全、自动化/手动化均能完美匹配的解决方案,促进肿瘤研究进展、推送肿瘤治疗、预后及早期预防。



图5. 诺唯赞优势

本期关于肿瘤突变负荷(TMB)的讲解就到这里,下期小V还将带大家探秘另一肿瘤免疫治疗标志物-MSI,敬请期待吧!

参考文献:

1. Rizvi N A, Hellmann M D, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 124-128.

2. Ready N, Hellmann M D, Awad M M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer (CheckMate 568): outcomes by programmed death ligand 1 and tumor mutational burden as biomarkers[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(12): 992-1000.

3. Stenzinger A, Allen J D, Maas J, et al. Tumor mutational burden standardization initiatives: Recommendations for consistent tumor mutational burden assessment in clinical samples to guide immunotherapy treatment decisions[J]. Genes, Chromosomes and Cancer, 2019, 58(8): 578-588.

4. 撒焕兰, 马克威, 高勇, 等. 肿瘤突变负荷对肺癌免疫治疗疗效的预测价值[J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2019, 22(6): 380.

END

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