【原】疫情期间抗菌药物的合理使用建议

急诊医学资讯 2020-10-21

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在新冠病毒感染的患者中，伴有发热和咳嗽症状者占有很大的比例。而因为呼吸困难而到医院就诊的患者，影像学常表现为双肺浸润[1, 2]。虽然新冠病毒感染属于病毒感染，但发热、咳嗽、影像学表现为双肺浸润是社区获得性肺炎的特征，医生接诊到这一类患者时，其标准的反应就是使用抗菌药物。围绕着这一种新型病毒感染的焦虑与不安，以及缺乏被证实为有效的抗病毒治疗可能是抗菌药物过度使用的另外一部分原因。

对感染新冠病毒的患者使用抗菌药物治疗的理由似乎是来自于流感合并细菌感染的经验。针对流感病毒感染，大多数研究报告初始合并感染或继发细菌性肺炎的病例在11%至35%之间，主要由肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌引起[3]。新冠病毒感染的患者中，细菌感染的确切发生率尚不清楚，虽然有一些合并细菌感染的个案报道发表，但发生率似乎远低于重症流感[4]。意大利报告的16654例因新冠病毒感染死亡的患者（危重分型亚组）中，11%的病例合并有细菌感染（数据截止至2020年4月9日）。尽管中国指南指出“避免不恰当使用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物”，在武汉，大部分新冠病毒感染的患者似乎都接受了抗菌药物治疗，呼吸喹诺酮类药物是主要使用的抗菌药物[5]。对于疑似或确诊为新冠病毒感染的患者使用抗菌药物的推荐意见，各个国家有很大的区别，有一些建议可能会鼓励大部分患者使用抗菌药物。特别是因为不清楚“肺炎”在病毒感染过程中的病理生理学意义，即使在无症状感染者中也可能出现影像学改变（许多指导文件建议对新冠病毒感染患者与“肺炎”患者使用抗菌药物）[6]。由于参与治疗新冠病毒感染患者的卫生专业人员工作量很大，面临的压力也很大，因此可能并不积极参与调整临床实践建议，使得这种情况更为恶化[7]。

目前新冠病毒感染的病死率很高，我们承认要区分新冠病毒感染与细菌性肺炎并不容易，而且难以确定是否合并细菌感染，同时缺乏经实验证明有效的抗病毒药物，因此对于最严重的疑似或确诊的新冠病毒感染病例（例如患者因为呼吸衰竭需要行机械通气），如果我们能对治疗方案定期进行再评估，应考虑将抗菌药物作为经验治疗策略的一部分。然而，我们认为，即使在病毒大流行期间，我们也应当负责任地、谨慎地使用抗菌药物，因为人们担心这些有价值的药物的全球供应链短缺，导致没有抗菌药物可供给需要的人使用。经过肠外给药的抗菌药物使用途径会导致护理工作量增加，无意中可能在未来增加因为抗菌药物过度使用带来的发病率和病死率的增加。

为了把应对新冠病毒感染的抗菌药物管理建立在更基于证据的方法上，我们应该解决几个研究需求，这些需求可以改善新冠病毒感染患者的抗菌药物管理，如下表所示。

在有更好的证据之前，我们提出以下方法

1、抗菌药物应该预留给病情最严重的患者（例如需要高浓度吸氧和进展迅速的呼吸衰竭的患者）。生物标记物（如C反应蛋白、降钙素原）在决定哪些病人需要使用抗菌药物这个问题上扮演着重要的角色，但需要进一步的研究支持。而没有严重呼吸系统损害的患者不应使用抗菌药物。在医疗机构中，诊断常包含有CT检查，这样可以更准确地把社区获得性下呼吸道感染所表现出的渗出病灶，与典型新冠病毒感染的磨玻璃样病灶区别出来。这个额外的检查（CT并不是传统肺炎患者的常用检查工具）可以让医生在治疗具有新冠病毒感染特征图像的患者时避免经验性使用抗菌药物[8]。

2、如果要使用抗菌药物，应当在使用前进行微生物检验（如尿液军团菌抗原检测、血培养），考虑到病毒大流行期间，检验试剂等可能供应有限，我们需要平衡两者的关系。

3、抗菌药物使用方案应该快速进行再评估，如果合并细菌感染的风险较低，应该尽早停用抗菌药物（如持续低滴度的炎症生物标志物结果、细菌检测结果阴性、CT结果与新冠病毒感染不一致等）。

4、如果需要维持使用抗菌药物，应当在患者可以口服时及时转换为口服给药。另外这种转换不应以患者不发热作为标准，因为新冠病毒感染的患者常表现为持续数天的发热。

5、大多数情况下，抗菌药物治疗持续时间不应超过5天，这是大部分社区获得性肺炎指南中的常规建议[9]。

6、抗菌药物首选可以覆盖肺炎链球菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的β内酰胺类抗菌药物（例如阿莫西林克拉维酸或第三代头孢菌素）。应当考虑采取每日一次给药（如果病情允许）或者持续给药的方式使用β内酰胺类抗菌药物，这样可以减少防护设备的消耗，毕竟很多地方的防护设备供应相当短缺。应该避免使用大环内酯类药物和喹诺酮类药物，因为它们常存在细菌耐药，以及存在心脏毒性（考虑到许多地方可能会使用其他与心脏毒性有关的药物，如羟基氯喹、洛匹那韦、利托那韦，尽管疗效缺乏有效的证据支持）。如果需要覆盖非典型病原体（例如新冠病毒感染尚未确诊，而怀疑有军团菌感染）可以考虑使用强力霉素（即多西环素）。然而似乎没有证据支持需要常规覆盖非典型病原体，因为新冠病毒感染合并非典型病原体感染的可能性很低[10]。

7、对于在重症监护病房内需要机械通气的病人，应采用标准措施预防呼吸机相关性肺炎（VAP）和其他医疗相关性感染的发生。对VAP的经验性治疗应立足于所属区域的微生物流行与个体患者水平的耐药数据，并根据微生物检测结果调整治疗方案（理想情况下应采取下呼吸道标本进行微生物检测）。

8、有文献报道，阿奇霉素对新冠病毒载量有影响。但在更确切的实验证实之前，我们不应当把阿奇霉素作为常规用药使用。

9、不应采取“预防性使用抗菌药物”的策略预防细菌性肺炎的发生（在重症监护病房使用“选择性消化道去污染”[SDD]也许是例外，因为这是已经确定有效的做法）。

10、如果在治疗新冠病毒感染期间再次出现呼吸道症状恶化，应当在采集足够的呼吸道标本并进行影像学诊断后，考虑重新使用抗菌药物。然而，重要的是要认识到，呼吸道症状恶化常发生在第7-9天，大多数情况是由于过度炎症反应（适应性免疫反应），而不是再发细菌感染[11]。同时还要排除导致呼吸道症状恶化的其他原因，如心力衰竭（常见于心肌炎）、肺栓塞（常见于血栓形成）或液体过负荷。

11、最后，我们必须牢记，即使在新冠病毒大流行期间，患者也会出现其他感染，如尿路感染、皮肤和软组织感染、腹腔感染等，应该在鉴别诊断中加以考虑（尤其是老年人），并参考已有的指南进行管理。重要的是，我们不应当因为患者疑似新冠病毒感染而延误对患者进行充分的治疗。

12、应当促进建立抗菌药物管理的国家推荐指南，并互相交流彼此的最佳做法。

新冠病毒大流行给所有的医疗保健专业人员，尤其是传染病和感染控制专家，带来了巨大的压力。我们倡导，即使在这一个充满挑战的时代，抗菌药物管理原则仍需要继续应用和推广。

目前最迫切需要的研究数据是涉及因呼吸衰竭而住院的患者（无论是否需要机械通气）。鉴于这一次流行病的规模很大，最终将需要所有类型患者的数据，除非那些患者的表现并不严重。为了增加外在效度，应尽可能在多个中心进行研究。

References:

[1] Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, Villamizar-Pena R,Holguin-Rivera Y, Escalera-Antezana JP, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis 2020;101623.

[2] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;

[3] Klein EY, Monteforte B, Gupta A, Jiang W, May L, Hsieh YH, et al. The frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses 2016;10:394-403.

[4] Bhatraju P. Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region. New Engl J Med 2020;

[5] Zhang J, Zhou L, Yang Y, Peng W, Wang W, Chen X. Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir Med 2020;8:e11-e12.

[6] Shi H, Han X, Jiang N, Cao Y, Alwalid O, Gu J, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020;20:425-434.

[7] Lai J, Ma S, Wang Y, Cai Z, Hu J, Wei N, et al. Factors Associated With Mental Health Outcomes Among Health Care Workers Exposed to Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open 2020;3:e203976.

[8] Claessens YE, Debray MP, Tubach F, Brun AL, Rammaert B, Hausfater P, et al. Early Chest Computed Tomography Scan to Assist Diagnosis and Guide Treatment Decision for Suspected Community-acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:974-82.

[9] Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45-e67.

[10] Kim D, Quinn J, Pinsky B, Shah NH, Brown I. Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens. JAMA 2020;

[11] Xiong Y, Sun D, Liu Y, Fan Y, Zhao L, Li X, et al. Clinical and High-Resolution CT Features of the COVID-19 Infection: Comparison of the Initial and Follow-up Changes. Invest Radiol 2020;

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整理: 梁健欣(汕头市中心医院EICU)