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部分患者在心肺复苏(CPR)后早期出现严重的脑水肿，预示预后不良。我们测试了患者的临床特征或院外心脏骤停(OHCA)期间的复苏是否与早期严重的脑水肿有关。
我们回顾了OHCA后住院的昏迷患者的院前和住院记录，这些患者在入院时进行了头颅CT检查。我们测量了尾状核与内囊后肢之间X射线衰减的灰白比(GWR)，将严重脑水肿定义为GWR<1.20。我们计算了严重脑水肿与患者或复苏变量之间的关系。2010-2019年间共有1340例患者入院，其中296例(22%)首次CT表现为严重脑水肿。严重脑水肿患者的存活率较低(5/296，2% vs. 377/1044，36%)。严重水肿与CPR总持续时间、肾上腺素总剂量、年龄较小、不可电击的停搏节律、较少的抢救电击总次数、首次脉搏恢复后再停搏以及非心脏骤停病因独立相关。严重脑水肿患病率从CPR 0~10min组的2%上升到CPR> 40min组的31%。CPR持续时间以及易于测量的临床和复苏特征可预测OHCA后早期严重脑水肿。未来的干预试验应考虑针对或预防长期缺血缺氧性脑损伤后的脑水肿，特别是在具有高危临床特征的患者中。心脏骤停是心脏功能的突然丧失，如果不及时治疗，会导致循环衰竭、意识丧失和死亡。每年，美国有超过36万人受到院外心脏骤停(OHCA)的影响。快速心肺复苏(CPR)可以恢复自主循环(ROSC)，但大多数ROSC患者都有一些神经损伤。心脏骤停后脑损伤的病理生理学是多因素的，涉及对整体缺血和再灌注的分子和神经血管反应。神经损伤范围从轻度认知障碍到持续昏迷到脑死亡。许多在住院治疗后幸存下来的患者仍有神经损伤，干扰了其正常功能的恢复。
一些患者在ROSC后早期出现严重的脑水肿，在X线片上表现为灰质的X线衰减减少，脑沟消失，脑室和基底池受压。CPR后的脑水肿涉及血管内水转移到细胞内，但尚不清楚这是发生在细胞死亡之前还是之后。闭合颅骨内的脑水肿会加剧颅内压，影响脑血流，并导致继发性脑损伤。CPR后早期严重脑水肿患者的存活率较低，神经功能预后较差。哪些临床因素会增加心脏骤停后脑水肿的风险尚不清楚。预防水肿或尽早开始治疗将为改善这些患者的预后提供最佳机会。然而，用于检测脑水肿的影像学或侵入性监测通常在ROSC后延迟数小时。因此，我们开始在一组OHCA患者中确定是否有一些临床特征能够识别ROSC后脑水肿的风险。我们假设患者的临床特征或与复苏相关的变量与早期严重脑水肿有关。我们使用前瞻性的质量改进数据库，回顾了OHCA后入住宾夕法尼亚州西南部一家医院的患者的临床数据。匹兹堡大学人类研究对象保护办公室批准了对我们数据库的回顾性分析，而无需知情同意。 我们纳入了入院的OHCA患者，他们在入院后24h内进行了脑CT扫描，可以检查是否有脑水肿。我们选择急诊科(ED)的心脏骤停患者作为研究对象，因为他们在心脏骤停时是门诊患者，他们的复苏记录是完整的，与EMS记录相当。这些病例包括EMS到达急诊室时被确认为无脉搏的病人。我们机构对ROSC后的OHCA患者的常规护理，包括对ROSC后昏迷的患者从急诊室转到心导管实验室或重症监护病房前进行非对比CT扫描。
我们回顾了最初的紧急医疗服务(EMS)患者的护理报告、ED记录和设施间运输报告，以获得详细的复苏信息。 当EMS将心脏监护仪连接到患者时，我们记录了最初的停搏节律作为第一节律。对于在停搏期间有多个节律的患者，我们只记录第一个节律。室性心动过速或室颤(VT/VF)包括在放置监护仪前AED电击患者。当没有记录初始节律的记录时，我们将该节律编码为“未知”。 我们记录了每个患者的抢救电击次数，包括AED电击。当患者多次发生时，我们将所有电击都纳入EMS或ED中。如果患者在家人、旁观者或公众中任何个人在场的情况下被发现昏倒，我们将其记录为“外行人目击”。如果停搏发生在EMS、护士或任何其他医疗服务提供者的面前，我们将其记录为“EMS目击”。当发现病人昏迷但未观察到塌陷时，我们将其编码为“没有目击”。如果不是医疗保健专业人员的家庭成员、外行或警察在EMS之前实施了CPR，那么我们将其编码为“非专业者发起的CPR”。如果是护士、消防员、EMS提供者或任何其他卫生保健工作者实施的CPR，我们将其记录为“专业的CPR”。如果非专业人员和专业人员在EMS之前都进行了CPR，我们将其编码为“专业CPR”，以反映救援人员的最高培训水平。当EMS为第一个开始CPR时，我们记录为患者没有接受任何非专业的CPR。我们记录心脏骤停的日期和时间，如果没有记录心脏骤停时间，则使用EMS调度时间。我们以分钟为单位记录EMS CPR持续时间，以记录患者从EMS或ED人员处接收到的CPR持续时间。我们将非专业CPR排除在EMS CPR持续时间之外。我们将总CPR持续时间记录为EMS CPR持续时间加上非专业CPR持续时间(如果有的话)。如果记录没有提供至少5min精度的CPR持续时间的估计值，我们将CPR持续时间记录为缺失。我们记录了CPR期间成功放置的最先进的气道。除非特别说明气道是在ROSC之后插入的，否则我们假设提供者在CPR期间放置了高级气道。我们将喉头管和喉罩编码为“声门上气道”，将气管内导管编码为“气管内导管”。如果在ROSC之前没有提供呼吸支持，我们记录无新气道为 “无”。如果患者没有放置先进的气道，但接受了气囊阀面罩的正压通气，则我们记录为“气囊阀面罩”。我们将所有其他气道编码为“其他”，例如通过预先存在的气管切开进行通气。为了进行分析，我们将无新气道、气囊阀面罩和其他气道归为一类(“无或其他”)，以关注与程序气道(气管内导管或声门上气道)相比的质的差异。当我们考虑任何程序性先进气道(气管内导管或声门上气道)和“无或其他”气道时，结果没有差异，因此我们使用“无或其他”、声门上气道或气管内导管这三个水平来描述气道。我们记录了肾上腺素(1mg)和碳酸氢钠(50mEq，推注剂量，与我们所在地区的做法一致)。我们未将ROSC后使用的药物包括在这些总数中。我们记录了再次停搏的次数，即患者再次失去脉搏的次数，要求提供者在任何一段脉搏周期后恢复CPR。我们通过测量深部灰质(尾状核)和深部白质(内囊后肢)的1cm2感兴趣区域的Hounsfeld单位(HU)，计算胼胝体膝部CT图像的灰白比(GWR)。GWR=Hu(深灰色)/Hu(深白色)。根据非损伤患者的值和先前的研究，我们将严重脑水肿定义为GWR<1.20。如前所述，我们的设施为心脏骤停后的患者提供了全面的护理计划。针对昏迷患者的治疗主要特征包括脑CT成像、目标温度管理(2014年之前为33℃或2014年之后为36℃)、连续脑电图监测、多模式预后评估、平均动脉压目标>80 mmHg、呼吸机PaCO2目标为40-50 mmHg、PaO2目标为~100 mmHg。对疑似急性冠脉综合征患者的治疗，无论昏迷与否，在有适应症的情况下，都应进行早期冠状动脉造影。我们记录了每位患者的所有可用数据，包括独立提取者判断的心脏骤停病因，包括如前所述在医院进行的检查。我们注意到出院时的生命状况(生/死)。对于在医院中死亡的患者，我们确定了死亡日期，并将死亡机制归类为：(1)再骤停、多器官衰竭或心血管衰竭，(2)脑死亡，(3)因神经系统预后不良而停止生命维持治疗(WLST)，或(4)因非神经系统原因(如高级指令)而导致的WLST。在幸存者中，如前所述，一名独立的提取者使用改良Rankin量表(mRS)对出院患者的功能结局进行评估。我们使用正态分布变量的均值和标准差(SD)，非正态分布的中位数和四分位数间距(IQR)，以及分类变量的百分比来描述关于种群、复苏变量和结果的连续数据。我们使用连续变量的均值差或分类变量的比值比来比较组之间的变量。我们使用有置信区间的比值比来检测严重脑水肿(GWR<1.20)与患者或复苏变量的单变量的相关性。将与严重脑水肿有很强相关性(p <0.05)的变量输入到多变量模型中，以确定与脑水肿有独立关联的变量。我们使用方差膨胀因子(VIF)检验变量之间的多重共线性，认为VIF> 10为显著共线性。在最终的模型中，我们只包含了一个高度共线性的变量：AED休克与初始停搏节律完全共线；电击次数比接受电击包含的信息更多；总CPR持续时间比EMS CPR持续时间更完整；碳酸氢盐剂量变化不大，倾向于使用碳酸氢盐；肾上腺素剂量比给药含有更多的信息。对于多变量模型，为简单起见，我们将心脏骤停病因分为心源性和非心源性。由于心脏骤停的神经学病因可能会导致与整体缺血无关的脑水肿，因此我们重复了回归分析，排除了由神经病学原因引起的心脏骤停病例。许多变量缺少数据，主要是因为文档不完整。因此，我们首先对资料完整的病例进行了多元回归分析。然后，我们使用Little检验证实数据并不是完全随机丢失的。然后，我们对10个数据集重复了多变量回归，在其中推算了缺失值。我们使用链式方程进行多重推算。我们展示了来自完整数据和推算数据的结果。我们使用Stata 16.0(College Park，Tx)进行所有分析。在2010年1月至2019年8月的2622例心脏骤停患者中，有621例为院内心脏骤停。在2001年的OHCA患者中，152人没有EMS或ED记录，456人没有初始的脑CT扫描 (201人处于清醒状态，其他人在系统外成像或在成像之前过期)，19人有CT扫描伪影、对比度或解剖结构异常而无法计算GWR。在详细记录中，我们无法确定另外34例是无脉搏的(例如CPR仅由外行进行)。因此，我们纳入了1340名患者，其特征见表1。有180名患者在到达ED后发生心脏骤停。大多数患者(916人，68%)是从其他医院转到我们机构的。心脏骤停后CT扫描的中位数为4.1h(IQR 2.6-5.6h)。表1：AED-自动体外除颤器; ALS-高级生命支持; CPR-心肺复苏; GWR-灰白比; PEA-无脉电活动; ROSC-自主循环恢复; VF-室颤; VT-室性心动过速。 共有296名患者(22%)在CT扫描上有早期严重脑水肿。与无脑水肿的患者相比，有脑水肿患者的CT扫描时间更晚(中位数4.6h vs 3.9h，平均差值0.5h，95%CI 0.1~0.9h)。GWR与从塌陷到CT扫描间隔呈负相关 (斜率(95%CI)=-0.005(-0.008~-0.002)/h；r=0.10)(图1)。图1：心脏骤停到CT扫描的时间间隔与GWR的关系。每个点代表一个单一主体，回归线为变量之间的最小二乘回归。GWR随CT扫描延迟的增加而降低（斜率(95%CI)=-0.005(-0.008~-0.002)/h；r=0.10）。 与没有脑水肿的患者相比，早期患有严重脑水肿的患者更年轻，出现不可电击的节律的频率更高，被AED电击的频率更低，并且接受的抢救电击次数也较少(表2)。有脑水肿的患者CPR总持续时间更长，更常接受高级气道治疗，接受更多的肾上腺素，接受碳酸氢钠治疗的频率更高。严重水肿的患病率从CPR 0-10min的患者的2%增加到CPR> 40min的31%(图2)。随着肾上腺素累积剂量的增加，脑水肿的患病率也有类似的增加（图2）。有脑水肿的患者在最初的ROSC后更容易发生再停搏，而在到达医院之前发生ROSC的可能性较小。在脑水肿患者中，心脏骤停的最终病因不太可能是心脏原因。
图2：（A）GWR随着CPR持续时间的延长而降低。描述了各GWR的患者在10min的CPR持续时间中CT扫描的比例。每个单元格的主题数：0-10min：186；11-20 min：220；21-30 min：181；31-40 min：106；> 40 min：119。（B）GWR随着肾上腺素总剂量的增加而降低。每个剂量的受试者人数：0 mg：136; 1 mg：136；2 mg：216；3 mg：191；4 mg：146；5 mg：103；6 mg：77；7 mg：45；8 mg：32；9 mg：22；10 mg：8；> 10 mg：18。在具有完整数据病例的多变量分析中，严重脑水肿与年龄较小、不可电击的停搏节律、CPR总持续时间、肾上腺素总剂量、较少的抢救电击次数、首次ROSC后再停搏以及非心脏病因独立相关(表3)。当所有病例都包含缺失数据的推算值时，PEA不再与严重脑水肿相关，接受碳酸氢钠治疗与发生严重脑水肿的几率较低相关。其他关系也是相似的。当我们排除有神经病学原因的停搏病例时(补充表)，我们观察到了同样的关系。与没有脑水肿的患者相比，患有严重脑水肿的患者出院生存率较低 (5/296，2% vs. 377/1044，36%；OR 0.03，95%CI 0.01-0.09)。在医院死亡的有脑水肿患者比没有脑水肿的患者在心脏骤停后更早死亡(中位数1d，IQR1-2，vs. 3d，IQR1-5；p=0.0001)，主要是由于神经病学原因引起的WLST(中位数1.5d，IQR1-3 vs. 3d，IQR2-6；p=0.0001)。在可以判定死亡情况的非幸存者中，脑水肿与较高的脑死亡几率(86/286，30%，vs.50/652，8%；OR 4.04，95%CI 2.46 -6.63)和较低的非神经系统原因导致的WLST几率 (15/286，5%，vs.98/652，15%；OR 0.36，95%CI 0.19，0.68)相关。再停搏(57/286，20%，vs.134/652，21%)和WLST(128/286，45%，vs.370/652，57%)相似。虽然脑水肿组的幸存者太少，无法进行有意义的统计比较，但与无水肿的幸存者相比，有脑水肿的幸存者出院时的功能状况更差：mRS 0-3(0/5，0%，vs.153/377，41%)，mRS 4(2/5，40%，vs.136/377，36%)，mRS 5(3/5，60% ,vs.88/377，23%)。脑水肿的CT征象随着CPR持续时间和总缺血时间的延长而增加，这表明脑水肿是缺血或缺血再灌注的可预测结果。我们确定了与早期严重脑水肿相关的OHCA患者的其他几种临床特征。虽然目前尚不清楚具体的治疗或复苏措施的修改是否可以减少或预防CPR后的脑水肿，但这些数据有助于识别那些有更高的脑水肿风险的患者。其临床意义是，提供者应该预料到需要长时间CPR的患者会出现急性严重的脑肿胀。CPR持续时间较长与早期水肿的关联具有机械意义。神经元的去极化在缺氧、缺血或底物耗尽时迅速发生，当水随着离子再分布(尤其是钠和氯离子)进入细胞内空间时，会导致细胞肿胀。神经元、神经胶质细胞和血管周围细胞的肿胀称为细胞毒性水肿，如果底物在30分钟内恢复，则可逆转。然而，随着时间的延长，这些变化将不可逆转，导致细胞死亡。细胞外离子浓度的变化和血管完整性的破坏随后可导致血管内水转移到组织中。我们的数据并没有直接说明细胞毒性、离子性或血管源性水肿在多大程度上会导致脑水肿，但心脏骤停后迅速出现的脑水肿可能有助于细胞毒性水肿。脑水肿限制在颅内间隙。当颅内顺应性耗尽时，肿胀变为恶性，导致颅内压升高或突出。这一生理学解释了我们观察到的早期严重脑水肿患者进展为脑死亡的高发生率。脑水肿与年龄较小的关联可能反映了脑血管生理的差异或脑萎缩引起的水分含量的变化。或者，年龄的影响可能与年轻患者中非心脏病病因的较高患病率有关，这在统计模型中无法完全解释。脑水肿的影像学证据在缺血后随着时间的推移而演变。许多在最初的CT扫描上没有严重水肿的患者可能随后会出现水肿。我们不认为CT扫描的0.5h的平均差异大到足以解释该队列中CT扫描是否存在早期水肿。在我们的数据中，停搏到CT扫描间隔与GWR之间的相关性很弱，回归线只能解释GWR在0.5h内下降0.0025(图1)。更有可能的是，在ROSC后的最初几个小时内，CT扫描上可见的水肿更有可能代表了脑损伤更为严重的亚组患者中迅速出现的水肿，而不是大多数患者中与缺血后变化相关的逐渐增加的水肿。我们推测，在较晚的时间点重复CT扫描将显示出更高的脑水肿患病率，但这最好在单个患者的系列CT成像研究中进行验证。支持该假设的一项最新研究发现，在心脏骤停后0-6h或6-24h的CT扫描中，低GWR预测不良预后的敏感性并未增加，但在心脏骤停后24h-7d的重复CT扫描中确实增加了。治疗干预能否减轻患者脑水肿的影响尚不清楚。对OHCA患者进行高渗液体治疗可改善短期预后，一项小型随机对照试验发现，高渗治疗与更多出院时功能状态良好的患者相关。然而，这些研究没有明确检查脑水肿的迹象，也没有针对心脏骤停持续时间较长的患者。在我们的数据中，碳酸氢钠给药(代表高渗液体推注)在多变量分析中与较低的脑水肿发生率相关，这解释了这种药物通常只在复苏后期使用的事实。因为使用碳酸氢钠也可能反映不同的复苏方法，因此我们不能确定这不是一个偶然的联系。在心脏骤停后，预防或治疗脑水肿的其他具体干预措施尚未在人类身上进行测试。我们的数据证实早期CT扫描显示的严重水肿与不良预后之间的关联能力有限。这些数据因治疗团队了解所有CT扫描的事实而搞混了，并且可能基于此成像改变了生命支持的持续时间。住院死亡患者的生存时间有显著差异(严重脑水肿患者的中位数为1d，而非严重脑水肿患者的中位数为3d)，这一假设得到了支持。此外，虽然所有这些患者在出院时的功能结局都较差，但出院后数月内神经功能恢复仍在持续。因此，真正的长期结果尚不确定。由于缺乏致盲性而导致的任何潜在偏差可能不会影响早期严重水肿患者的较高脑死亡发生率。在其他队列中，年龄、非心脏病病因和长时间CPR也与脑死亡风险相关。盲法也不能影响临床变量和早期脑水肿之间的相关性。尽管缺乏致盲性和扫描对后续护理的潜在影响带来的局限性，我们的数据支持以下观点，即严重异常的CT扫描可提供一些对临床医生有用的关于心脏骤停患者的预后或损伤严重程度的信息。先前的研究报告了不同的脑水肿阈值，它们代表着非常低的恢复机会。这些研究通常报告脑水肿或低GWR的存在对于不良的神经系统预后是非常特异性的，即使不是非常敏感的。在韩国和意大利的两个未实施WLST的前瞻性系列研究的患者中， 6个月后，预后差的患者的平均GWR低于预后好的患者。然而，在多变量分析中，韩国研究并未发现GWR是预后的一个独立预测因子。在我们的系列研究中，2%的GWR<1.2的患者存活，只有1例GWR <1.1的患者存活。所有存活的患者在住院结束时均无良好的功能恢复。缺乏完美的预测并不足为奇，因为对GWR的单次测量并没有考虑到整个大脑水肿和损伤的解剖学变异。首次CT扫描显示的严重脑水肿与CPR持续时间较长、年龄较小、非电击节律、非心脏病病因以及较长时间的复苏标志物(如肾上腺素剂量和再停搏)有关。未来的干预试验应考虑针对或预防长期缺血缺氧性脑损伤后的脑水肿，特别是对具有高危临床特征的患者。-THE END-
编译：梁利彩 DOI:10.1016/j.resuscitation.2020.05.049 DOI: 10.1097/TA.0000000000002612 关注急诊医学资讯 ↓↓↓ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ · 急诊 · 医学 · 资讯 · 我的2020，与10w+读者一起 观医生医事，学医学知识
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