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全部无效!最大规模新冠临床试验迎失望结局,4款候选疗法均以失败告终

2020-10-21  摩羯天尘

起点人文plus 

图片来源:AP PHOTO/ALTAF QADRI

撰文:杨心舟

来源:环球科学(ID:huanqiukexue)

文章已获授权

早在今年3月,世界卫生组织就决定开展一项大型的“团结"(SOLIDARITY)临床试验,试图找到能治疗新冠肺炎的疗法。现在,WHO已经给出了最终结果,包括瑞德西韦在内4种候选药物,基本对新冠肺炎无效或疗效甚微

早在今年3月20日,世界卫生组织(WHO)就宣布开展了一项名为“SOLIDARITY(团结)”的全球性大型临床试验,旨在检测多项候选疗法治疗新冠肺炎的效果。大约在公告一周后,第一名受试者在挪威加入了这项大型试验。截至10月2日,全球一共有43个国家批准了受试者招募,并且有30个国家已经正在进行试验。

据世界卫生组织官网信息,“团结”临床试验是一项全球性、随机对照的适应性设计(adaptive design)临床试验。它包含1个对照组和4个试验组。对照组的患者接受所在国家当下的标准治疗方法,其它4个试验组在标准疗法之外会使用额外的药物。而试验组最初使用的分别是羟氯喹、HIV药物洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+瑞德西韦以及洛匹那韦/利托那韦+β干扰素。

不过,随着各个研究单位一些病患的临床数据出炉,WHO发现瑞德西韦和β干扰素似乎能单独具有作用,于是在后续的治疗组中取消了这两种药物与洛匹那韦/利托那韦联合用药


失望的结果


最近,WHO给出了一份有关这四个治疗组别的大型数据分析报告,最终的结果可能会令人失望这4种药物对治疗新冠肺炎无效或疗效甚微。根据400多家医院,约1.2万名受试者的临床试验结果,即使使用了这4种药物,患者的存活率也并没有提高,包括之前给予厚望的瑞德西韦同样没有展现出效果。目前,WHO已经将“团结”临床试验报告发在了预印本网站medRxiv上。

其实更早在6月,WHO就已经停止了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦这两种药物的试验原因是当时英国发布的一份临床报告显示,这两种药物都无法提升患者的存活率。

英国大型临床试验Recovery执行了新冠肺炎药物的测试工作,在洛匹那韦/利托那韦测试中,一共有1596受试使用了这种HIV联合药物治疗新冠肺炎,其他3376名受试则接受常规治疗但这两组患者的死亡率并没有出现明显的差异。

而羟氯喹同样没有传出好消息,Recovery在羟氯喹试验中也招募了数千名患者,其中1542名用于测试羟氯喹的效果,另外3123名作为对照接受常规治疗。在28天后,羟氯喹组和对照组的死亡率分别为25.7%和23.5%,从数据上来看使用了羟氯喹的死亡率还要略高一些。

图片来源JOHN LOCHER/AP

美国食品与药物管理局的前委员Robert Califf对此评论道:“这项研究已经排除了病人使用羟氯喹的必要性,这种药物只能说是无功无过而已。”在这两项研究数据公布后,WHO经过评估便决定停止继续这两种药物的后续临床试验,因为结果已经很明显洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹在治疗新冠肺炎上都起不到什么作用。

为什么这两项试验一出,WHO就宣告试验可以终止了?因为,Recovery的报告给出了临床试验的真正标准大型和随机性一般而言,“随机性”大家都能够遵守,但“大型”就很难达标。在疫情期间,许多研究都想给科学界其他同僚们一些启示性的临床结果。“但许多研究的临床试验只招募了三四百人,这很难得出完整的结果,”WHO免疫、疫苗和生物制品部医学官员Ana Maria表示


瑞德西韦希望落空


尽管6月有两种疗法相继落马,研究人员仍对瑞德西韦和β干扰素抱有期待。疫情最开始,大家可能并没有听过瑞德西韦,但1月21日,美国CDC的一则消息让这个药物名遍全球。当时的消息称,一名35岁的男子在入院第7日接受了瑞德西韦治疗,并显示出了不错的临床效果。1月31日,这位患者的诊疗过程公布在了《新英格兰医学杂志》上,瑞德西韦从此登上神坛,它也被视为潜在可治疗新冠肺炎的药物

离这篇文献发布不到一个月,瑞德西韦的大型临床试验就在美国过敏和传染病研究所(NIAID)牵头下开始了。在2月21日至4月19日的时间里,全球共有73个临床试验中心参与了这项试验,共1062名患者接受了随机分组,其中541名分配至试验组,521名分配至对照组。NIAID同时公布的中期结果显示使用了瑞德西韦的病患恢复时间要更短,康复时间缩短了11天这也是中期结果的着重点:康复时间。这一结果给科学界带来了更大的希望。

不过,希望越大失望也越大。NIAID最近发表了瑞德西韦的最终报告,其中也包括了中期报告的这部分内容。除了康复时间加快,瑞德西韦好像也并没有其他作用了。“团结”试验综合了NIAID的报告和其他两项小型在重症患者中使用瑞德西韦的结果。后面这项由FDA领导的临床试验显示,接受了瑞德西韦的病人死亡率在11%左右,而对照组的死亡率为11.2%

图片来源PAU BARRENA/AFP

而NIAID的试验中,第15天时,瑞德西韦组的死亡率为6.7%,对照组为11.9%;第29天时,瑞德西韦组的死亡率为11.4%,对照组为15.2%,但这仍然不具备统计学上的显著性差异。也就是说瑞德西韦或许可以加速患者康复时间,但并不能显著提升患者的存活率。WHO在“团结”试验报告中写道:“这无疑否认了之前的一些说法,那些建议称瑞德西韦可以减少一部分潜在的死亡病例。”

“这些结果没有羟氯喹那么糟糕,但也明显没有实现人们一开始的期望,”美国斯克利普斯研究所主任Eric Topol表示,“但最令人失望的还是β干扰素的结果。”在2050名接受了β干扰素治疗的患者中,死亡率达到11.9%,对照组却只有10.5%。当然,在前期的一些试验中,有证据显示干扰素只有在感染早期才有效,而等到住院治疗时,就没有什么效果了。而“团结”临床试验综合的数据中,可能并没有考虑到这些细节,因此留给β干扰素的测试空间还很多

仍有希望


不过在8月,美国国立卫生研究院也意识到了,瑞德西韦一直没有展现出提升存活率的效果。他们开始决定将瑞德西韦和β干扰素联合使用,以此来强化瑞德西韦的效果。在该项试验中,瑞德西韦都会搭配其他药物来共同使用,并和β干扰素的联合效果进行比较。目前,该项目也已经完成III期临床试验,初期结果也会在近期公布

尽管,这4种被给予厚望的药物都没能完成拯救新冠肺炎患者性命的使命,但这不代表就没有药物具备这种能力了。至少在今年6月,牛津大学就发现廉价药物地塞米松能降低新冠肺炎死亡率。
在对照组中,需要呼吸机的重症患者28天内的死亡率是41%,单纯吸氧的死亡率是25%。而地塞米松对需要借助呼吸机的重症患者有显著的治疗作用,实验组的患者死亡率只有28%,与对照组相比,死亡率直接降低了1/3,这意味着每8名呼吸机重症患者中就有1名能因地塞米松避免死亡。

而《科学》网站的新闻文章也指出,WHO的这份报告没有给出一款治疗新冠肺炎的黄金药物,却坚定了开展大型随机性临床试验的标准,从这个观点来看,“团结”临床试验和英国Recovery临床试验是非常成功的。至少它们在短短数月中,就能招募海量的患者加入临床试验。而这也能让WHO有底气给出最终的判决,从而让科学界把资源投向别的药物研发

团结”试验让来自全球各地的医生和研究人员都能参与其中根据这些海量的数据,他们就能迅速知道哪些药物有效,哪些无效,而这也是拯救生命的关键之处。我们必须有一个严格的标准来判断药物是否能用在病人身上,从这一方面来说,过程可能会比结果更有意义。毕竟,如此迅速地开展大规模的临床试验在以前是无法想象的

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