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延胡索酸泰妙菌素属截短侧耳素类抗菌素。截短侧耳素是高等真菌担子菌纲侧耳属和菌种经深层培养产生的一种抗生素，属于双萜类化合物，主体构架是由五元、六元和八元环拼合而成（延胡索酸泰妙菌素结构见图1），分子式为C28H47NO4S，相对分子量为609.81，熔点为143-152℃。在水中微溶，在乙醇、丙酮及乙醚中易溶。 截短侧耳素及其衍生物可在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，对许多革兰氏阳性菌及支原体感染有独特疗效。1951年，Kavanagh等首次报道了截短侧耳素结晶状抗菌物质的分离及定性。1976年，knauseder F 等对截短侧耳素产生菌的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成路径进行了初步研究。 在此后的二三十年中，研究人员将重点放在了截短侧耳素的结构改造方面，通过对其衍生物的构效关系研究，以期筛选出活性较高而毒性较低的新药物。现在，让我们对截短侧耳素类药物的代表——延胡索酸泰妙菌素的作用机理、构效关系，以及毒性研究等方面做一个简单的综述。 截短侧耳素类药物的构效 截短侧耳素类药物是由三环构成主体骨架，组基本的结构是八元环（见图1）；五元环上的羰基和C-11上的羟基是活性必须的基团，国外大多数研究是对C-14进行化学修饰，从而大大提高其抑菌活性和生物利用度。 由于截短侧耳素类药物的C-14含有游离的羟基，所以其而没有活性；则通过对C-14位进行结构修饰，可以获得对细菌和支原体的抑菌活性有所增强的衍生物。 并且，C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，连接两个碱性侧链活性也较低；而连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性即发生决定性的改进，比如说延胡索酸泰妙菌素这个药物就含有硫醚基侧链。 但是，如果用氧原子取代硫醚基团中的硫原子，可引起截短侧耳素类药物的活性的急剧下降。在C-14位侧链接入其它碱性取代基，如胍基或伯胺，则不能达到含硫醚基团衍生物的活性水平，而且在体内容易水解而失活。 因此，对截短侧耳素类化合物C-14位进行酰基化修饰，可明显降低最低抑菌浓度、提高抗菌活性。 延胡索酸泰妙菌素的介绍 基本情况 1974年，Sandoz研究所发现了比截短侧耳素活性高10-100倍的衍生物——泰妙菌素（见图1），该化合物是将截短侧耳素的C-14羟基替换为（二乙胺乙基）巯基，它除了截短侧耳素所具有的抗菌活性之外，对志贺氏菌、克雷伯氏菌以及大肠杆菌均显示出较强的抗菌活性，是目前兽药市场上常用的兽用抗菌素之一，主要是以饲料添加剂、兽药饮水的形式治疗畜禽的胃肠道以及呼吸道疾病。 药效学 泰妙菌素在体外具有显著的抗菌活性及较宽的抗菌谱。1975年，Drews等报道泰妙菌素对链球菌、葡萄球菌等革兰氏阳性菌抑菌活性很高，其MIC90值分别为0.015μg/ml和0.625μg/ml。 泰妙菌素对志贺氏菌、克雷伯菌及大肠杆菌也有较高的抑菌作用，而且在碱性条件下比在酸性和中性条件下活性更高。此外，泰妙菌素对42株革兰氏阳性、革兰氏阴性厌氧菌的多数呈现显著的抑制作用和杀灭作用。 然而，泰妙菌素最重要的生物学活性是对多种支原体，如鸡毒支原体、鸡败血性支原体和肺炎支原体等，以及猪痢疾密螺旋体和结肠菌毛样螺旋体等均有良好的抗菌活性。国外有研究表明，它对猪肺炎支原体的MIC90为0.039μg/ml，对鸡败血支原体的MIC90为0.042μg/ml。 药动学 泰妙菌素经口服给药时，90%的药量是被肠管吸收的，并且在2-4h内体内可达血药峰浓度，95%的剂量经代谢后由尿及粪便排出体外。其中，约有65%是由粪便排出的，约有30%的药量是经尿排出的。泰妙菌素被吸收后，肝脏中的含量最高，但在胆汁或尿中的一小部分代谢物尚有抗菌力。 安全性 泰妙菌素对鸡的急性毒性LD50为155mg/kg（经口内服）、25mg/kg（静脉注射）、250mg/kg（肌肉注射），对小白鼠的急性毒性LD50是710mg/kg（口服）、49mg/kg（静脉注射）、120mg/kg（皮下注射），中毒症状为伏卧、呼吸困难、发怪叫声、颤抖、强制性痉挛等，但是解剖不见任何异常状况。 另外，泰妙菌素与聚醚离子类的抗生素联用后，对猪和鸡均有严重不良反应，尤其是可使鸡生长迟缓、运动失调、麻痹、瘫痪，甚至死亡。其产生机理是，泰妙菌素可能影响细胞色素P-450家族的代谢，干扰聚醚离子类抗生素在体内的代谢过程。 因此，在兽医治疗临床中，泰妙菌素产品使用者切忌：不要把甲基盐霉素、莫能菌素、马杜霉素等聚醚离子类的抗生素与泰妙菌素共用！一般商品化的畜禽饲料中会加有这些聚醚离子类的抗生素，所以泰妙菌素使用者须特别注意饲料日粮中含有聚醚离子类抗生素的情况。 说明：转帖请注明“兽药药理与处方技术” |
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