【原】【科普营养】肠道菌群竟然还可以远程调控哮喘？一文读懂！

中国临床营养网（lcyycc）

作者介绍

陈彬林

广西壮族自治区妇幼保健院营养科营养医师

《中国临床营养网》签约营养师

注册营养师，公共卫生执业医师，中山大学营养学硕士

以第一作者发表论文于Clinical and Experimental Allergy 和《营养学报》。

肠道菌群竟然还可以远程调控哮喘？一文读懂！

注：本文为中国医师协会科学普及分会儿童疾病专委会及产科科普征文参赛文章

图1 正常气道与哮喘气道比较的模型图（来源:wikiHow）

相信看过美剧《生活大爆炸》的人都对里面“怪咖”科学家Leonard患有的哮喘病有深刻印象，在Leonard与女友Penny亲热时哮喘可能会突然发作，会因呼吸困难而导致尴尬的局面。在现实生活中，哮喘是全世界最常见的慢性呼吸道疾病之一，它可影响所有年龄段的人群，但是主要是在儿童期开始发病。最新发表于顶级医学期刊《柳叶刀》的一篇文章报道了哮喘在中国的严重负担，中国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，患者总数达4570万【1】。

哮喘是下呼吸道的慢性炎症性疾病，其存在多种表型，其中过敏性哮喘是最常见的一种。过敏性哮喘以嗜酸性粒细胞浸润性气道炎症、黏液过度分泌和气道高反应性引起的可逆性气道阻塞为特征，临床表现有喘息、气促、胸闷和咳嗽，症状的发作、频率和严重程度可随时间而变化，许多证据表明抗原特异性的Th2细胞及其分泌的细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13共同促进了哮喘的这些特征和临床表现（图1）。哮喘的发生和恶化可能取决于个人易感性、病毒感染、过敏原暴露、烟草烟雾暴露和室外空气污染等。肺部以前被认为是无菌的，而现在已被证实“寄居”着一群独特的微生物群，研究表明哮喘和健康人群的肺菌群组成存在差异，提示微生物可能是引发哮喘的原因之一。气道微生物在调节哮喘的潜力很容易被认识到，因为它们和炎症部位非常接近，但是肠道微生物，尽管它们在解剖学上与呼吸道是分离的，现在也被认识到在哮喘中扮演着重要的角色。

这种肠道和肺之间的相互作用被称为“肠肺轴（gut-lung axis）”，它强调了肠道和肺功能之间的相互联系【4】。虽然“肠肺轴”的机制还没有得到全面的理解，但肠道菌群被认为在改变肺功能中起着重要的作用，并且已经发现了一些作用的途径。

人类肠道及其微生物群落的相互作用受到饮食和环境变化的调节，从而导致了多种多样的细菌选择【2】。研究发现胎盘和胎粪中存在微生物群，表明胎儿在产前就接触到了细菌。分娩的孕周和方式、产妇的年龄、饮食、住院时间、体重指数、吸烟状况、社会经济状况、母乳喂养和使用抗生素都会影响婴儿微生物群的发展变化。许多微生物种属的长期稳定性开始于大约2岁的年龄。

图2 双胞胎队列中过敏与否的儿童肠道菌群差异示意图^[5]

早期肠道微生物失调目前被认为是免疫失调的一个关键决定因素，它与广泛的过敏性疾病（包括哮喘）相关【6】。但迄今为止，引起和（或）加重过敏症的确切微生物仍不清楚。

一些研究人员在过敏婴儿肠道中观察到梭状芽胞杆菌属（Clostridium）、拟杆菌属（Bacteroides）、大肠杆菌（Escherichia coli）的高度定植，而乳酸菌（Lactobacilli）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）相对缺乏，但其他小组报告的结果则完全相反。

一项队列研究发现，婴儿出生后第一个月肠道菌群多样性偏低与7岁时哮喘有关，但与变应性鼻结膜炎无关【3】。在一项双胞胎队列（一些有过敏症，一些没有）研究中，研究者发现过敏的发生，特别是呼吸道过敏，与粪便中活泼瘤胃球菌（R. gnavus）丰度的增加有关（图2）。同时，在动物实验中，小鼠喂养活泼瘤胃球菌后发生了气道炎症，以结肠和肺部Th2细胞增加为特征，并且嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润结肠和肺组织【5】。加拿大的一项队列研究发现，有哮喘风险的婴儿在出生后100天内表现出短暂的肠道微生物失调。

在有哮喘风险的儿童中，肠道中相对丰富的细菌属——毛螺菌属（Lachnospira）、韦荣球菌属（Veillonella）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和罗氏菌属（Rothia）的相对丰度显著降低。这些肠道细菌类群丰度的降低，同时伴随着粪便乙酸水平的降低，导致肠肝代谢产物的失调。用这四种细菌类群接种无菌小鼠改善了其成年后代的气道炎症，证明了这些细菌类群在避免哮喘发生发展中的因果作用。

在一项临床干预研究中，给予分娩前一个月的产妇以及其分娩后六月内的婴儿每日服用乳酸菌、双歧杆菌和丙酸杆菌（Propionibacterium spp.），显著降低了与IgE相关的过敏性疾病，但这效应只观察到发生在剖腹产分娩的婴儿身上。

图3 不同量的膳食纤维摄入可改变过敏性气道反应并调节对炎症性疾病的易感性^[7]。膳食纤维被肠道微生物发酵代谢为SCFAs，可增加微生物多样性，抑制巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的炎症通路，促进Treg细胞的发育，SCFAs还是促进肠上皮完整性和细胞健康的保护因子。肠道SCFAs进入血液循环并到达骨髓，在此促进DCs前体的形成，并减少DCs在血液循环中的活化。

2014年一项发表在著名医学期刊nature medicine的研究显示富含膳食纤维的饮食不仅会改变肠道菌群，还会影响肺菌群，提示了营养因素对肺免疫的影响。膳食纤维提高血液中短链脂肪酸（SCFAs）的水平，进而防止肺部的过敏性炎症（图3）【7】。维生素D缺乏是全球的普遍现象，其与早期的喘息以及哮喘控制不佳有关。维生素D具有抑制炎症和感染的免疫调节活性，可能在塑造早期的肠道菌群中具有重要作用。有小样本人群研究提示维生素D降低与粪菌群组成差异有关，但还需要更大的队列研究证实【8】。研究认为食物多样化的健康膳食模式对于预防婴幼儿哮喘具有一定作用，中国营养学会推荐的婴幼儿平衡膳食模式值得推荐（图4）【10】。更多样化的饮食可能通过对微生物群的调控间接影响耐受性的发展。

研究表明，饮食多样性会增加婴儿在引入辅食期间的肠道微生物多样性。增加微生物多样性或某些有益细菌的丰度与减少过敏症状有关【9】。此外，多样化的膳食可能提供了更多的具有保护性的n-3多不饱和脂肪酸和膳食纤维。这些发现强调了饮食和肠道菌群组成在决定肺免疫反应中的重要性。

最后，通过提高我们对微生物组在哮喘中作用的认识，可以开发出通过饮食、益生菌、粪菌群或选择性细菌移植来改变微生物组的新治疗策略。这些治疗方法对整个微生物群的影响以及对疾病的治疗机制在很大程度上仍是未知的，需要全面正确认识这些治疗方法的影响。

图4 中国7-24月龄婴幼儿平衡膳食宝塔

参考文献：

1. Huang, K., et al., Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. The Lancet, 2019. 394(10196): p. 407-418.

2. Julia V, Macia L, Dombrowicz D, The impact of diet on asthma and allergic diseases. NAT REV IMMUNOL 2015;15: 308-322.

3. Abrahamsson, T. R., Jakobsson, H. E., Andersson, A. F., Björkstén, B., Engstrand, L., Jenmalm, M. C., Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clinical & Experimental Allergy, 2014 ( 44) 842– 850.

4. Ver Heul, A., Planer, J. & Kau, A.L.The Human Microbiota and Asthma. Clinic Rev Allerg Immunol (2019) 57: 350.

5. Chua H, Chou H, Tung Y, Chiang B, Liao C, Liu H, Ni Y, Intestinal Dysbiosis Featuring Abundance of Ruminococcus gnavus Associates With Allergic Diseases in Infants. GASTROENTEROLOGY 2018;154: 154-167.

6. Wypych, T.P., Wickramasinghe, L.C. & Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat Immunol 20, 1279–1290 (2019) .

7. Trompette A, Gollwitzer E S, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis[J]. NATURE MEDICINE,2014,20(2):159-166.

8. Arrieta M, Stiemsma L T, Dimitriu P A, et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma[J]. Science Translational Medicine,2015,7(307):152r-307r.

9. Venter C , Greenhawt M , Meyer R W , et al. EAACI position paper on diet diversity in pregnancy, infancy and childhood: Novel concepts and implications for studies in allergy and asthma[J]. Allergy, 2019.

10. 中国营养学会, 中国居民膳食指南-2016[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2016.