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一直以来慢性疼痛被认为是疾病的伴随症状，或者是疾病引起的一种难受感觉。2018年世界卫生组织正式认定慢性疼痛是一种疾病，有了自己的“身份”——疾病编码。 流行病学发现全世界每天约550万人忍受癌痛的折磨，大约30%的成年人患有慢性疼痛。慢性疼痛给患者和社会都带来极大的负担。其发病机制受生理、心理和社会等多种因素的影响较为复杂,因此,慢性疼痛的治疗一直是临床上的一大难题。在疼痛这种不良情绪下很大程度上引起焦虑、抑郁症等应激相关的疾病。 阿片肽和阿片受体在体内广泛分布,长期以来人们一直认为阿片肽是一种中枢神经肽或神经递质,包括 μ、κ、δ、σ 四个亚型。阿片受体4个亚型中，Kappa 阿片受体 (KOR) 在中枢神经系统及外周神经系统中广泛存在。阿片类药物作用于阿片受体从而发挥镇痛作用。 临床研究发现疼痛患者伏隔核（NAc）活动减少，决策、奖励行为发生改变。在啮齿动物模型中促进多巴胺、谷氨酸和血清素释放可以增强动机、奖赏的行为，但短暂激活NAc脑区中kappa阿片受体后可以消除这种增强。但是具体的机制未知。 美国圣路易斯华盛顿大学疼痛研究中心高级研究员Jose A. Moron博士最新研究成果以Article形式Pain-Induced Negative Affect Is Mediated via Recruitment of The Nucleus Accumbens Kappa Opioid System（1）发表在Neuron上揭示了伏隔核中Kappa 阿片受体调控慢性疼痛引起的负面情绪。 Jose Moron-Concepcion, PhD 图片来源：https://www./about-me 为了评估慢性疼痛带来的情绪影响，研究人员使用了一项奖赏行为学实验。在这项实验中，大鼠在被训练推动杠杆后可以获取蔗糖，此后每当他们想要蔗糖时，大鼠必须推动杠杆后才能获得，以此反映大鼠的动机行为。向大鼠注射弗氏佐剂（CFA）后可引起炎症疼痛，其获取蔗糖的行为减少（图1）。 图1，经历慢性疼痛后大鼠动机行为减少 “当大鼠经历疼痛，情绪不好时，它们没有动力去获得奖励，”文章第一作者、麻醉学系讲师Nicolas Massaly博士说。 “这就和那些经历疼痛的人没办法从日常喜爱的活动中获得快乐是一样的。”（2） 伏隔核根据纤维走向以及细胞的组织学特性可将其分为壳部（shell）和核部（core）两部分。在注射弗氏佐剂的同时向伏隔核的壳部局部注射选择性kappa 阿片受体拮抗剂后恢复了大鼠获得蔗糖的动机行为。向大鼠伏隔核壳部局部注射选择性kappa 阿片受体激动剂后获取蔗糖的行为减少。这些结果表明kappa 阿片受体介导慢性疼痛相关的负面情绪。 伏隔核的传出神经元主要是GABA能（抑制性）的中间棘突神经元（MSN），占伏隔核神经元总数的90~95%，可分泌强啡肽。kappa 阿片受体的内源性选择性配体主要是强啡肽。 为探究伏隔核壳部中表达强啡肽的神经元是否参与疼痛相关的负面情绪，Nicolas Massaly博士利用免疫荧光发现慢性疼痛引起伏隔核壳部强啡肽表达增加，此外电生理实验发现发现慢性疼痛引起伏隔核壳部强啡肽阳性神经元兴奋性增加。 进一步利用光遗传学技术激活伏隔核壳部表达强啡肽的神经元后也可以引起奖赏行为获得的减少，这种减少可被kappa 阿片受体拮抗剂恢复。
此外，该项研究合作者放射学系副教授Kooresh Shoghi利用小动物正电子发射断层扫描（PET）成像检测动物大脑中kappa 阿片受体的活性（图2）。他们发现当大鼠处于疼痛状态时，伏隔核kappa 阿片受体非常活跃。 研究人员认为“制止”伏隔核中的强啡肽的释放可能就会缓解这种负面情绪。为了验证这一结果，他们使用化学遗传学技术阻断伏隔核中强啡肽的释放，尽管不能完全缓解大鼠的疼痛，但是能够恢复动物获取蔗糖的动力。 图3，伏隔核kappa 阿片受体调控慢性疼痛相关的负性情绪机制图 总的来说，本文发现慢性疼痛促使伏隔核kappa 阿片受体增加，进一步诱导负面情绪的出现（图3）。尽管动物实验到临床运用需要很长一段时间，但是本文还是为干预治疗疼痛引起的情绪障碍提供了新的思路。 参考文献： 1.Nicolas Massaly,Bryan A. Copits,Adrianne R. Wilson-Poe，Pain-Induced Negative Affect Is Mediated via Recruitment of The Nucleus Accumbens Kappa Opioid System，Neuron102, 1–10, 2019 2.http://anest./about/news/blunting_pains_emotional_component 作者信息 文献解读：王果果 （brainnews创作团队成员） 校审/排版：Simon （brainnews编辑部） 题图：网络 前 文 阅 读 |
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