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啮齿类动物对危险的反应一般有：冻结反应、打架行为、逃避行为。之前的研究发现VTA（腹侧背盖区）对这些防御性行为有重要的作用。但是VTA中谷氨酸能神经元在先天防御行为中是否起到作用尚不明确。基于此，来自美国国立药物滥用研究所的Marisela Morales教授课题组在2020年5月21日在Neuron上发文，发现VTA的谷氨酸能神经元在先天性防御行为中扮演了重要的角色。这样的危险性刺激信息是通过上游的下丘脑外侧区（LHA）中的谷氨酸能神经元投射到VTA中的谷氨酸能神经元介导的。首先，为了探究VTA中谷氨酸能神经元在先天躲避行为中扮演的角色，作者利用Caspase-3选择性凋亡VTA中谷氨酸能神经元，并对小鼠进行阴影视觉刺激实验（模拟天敌）和天敌气味暴露实验（10%TMT），结果发现VTA谷氨酸能神经元被清除后小鼠躲避行为有明显的缺失。而清除VTA的GABA能神经元并没有相似的影响。 
随后，研究人员利用光纤记录系统检测VTA谷氨酸能神经元在先天逃避行为中的活动性。结果发现，在阴影视觉刺激出现或者TMT气味出现时，小鼠的VTA的谷氨酸能神经元活动性有明显的升高。尽管在之前的研究中发现VTA谷氨酸能神经元也可以被糖水这样的需求性线索激活，但是在利用同一批小鼠进行奖励和威胁两个实验发现，VTA谷氨酸能神经元对威胁线索的响应远大于对欲求奖励线索的刺激。利用化学遗传抑制VTA谷氨酸能神经元后发现小鼠的逃避防御行为有明显的下降，说明VTA谷氨酸能神经元可以调控先天躲避行为。为了探究VTA谷氨酸能神经元是接受哪一个上游脑区的单突触连接，作者利用逆向追踪染料Fluoro-Gold和RNA原位杂交染色技术发现VTA主要接收来自上游LHA的谷氨酸神经元的投射。接下来利用电镜观察和超微结构分析技术发现,LHA的多个谷氨酸能神经元的轴突可以与下游VTA中的单个谷氨酸能神经元形成突触连接，这说明LHA谷氨酸能神经元对下游VTA的谷氨酸能神经元起到兴奋性调节。之后，为了探究LHA谷氨酸能神经元投射到VTA谷氨酸能神经元该环路受到阴影视觉刺激后的逃避行为（escape）。作者利用光遗传学LHA注射光敏蛋白病毒标记谷氨酸能神经元并在VTA植入光纤，在阴影视觉刺激时激活或者抑制该投射，并发现激活该神经环路显著增加小鼠的逃跑次数和速度，而抑制该神经环路则有刚好相反的影响。接下来，研究人员将实验环境中加入躲避场所，观察小鼠在受到阴影视觉刺激后的躲藏（hide）行为。结果发现，尽管激活该环路可以增加小鼠的逃跑行为，但是却会减少小鼠的躲藏行为，这表明激活该环路破坏了小鼠对躲避场所保有的‘安全感’。综上，LHA-VTA谷氨酸神经通路主要作用在小鼠的逃避行为，而非躲藏行为。相似的，研究人员利用强迫游泳实验再次验证该环路在逃避行为中的功能：激活该环路可以显著减少小鼠的不动时间，抑制该环路有明显的相反的效果。同样的，将小鼠暴露在TMT环境中后并抑制该神经环路可以显著增加小鼠逃跑的潜伏期，而将小鼠暴露在柠檬气味这样的中性环境中激活该环路便可以缩短小鼠的逃跑潜伏期。上述三个实验从多角度证明了LHA谷氨酸神经元投射到VTA谷氨酸神经元这一神经环路在逃避行为中扮演重要的角色。最后，研究人员利用逆行追踪病毒将GCamP6特异性的标记在投射到VTA的上游LHA中的谷氨酸能神经元，并用光纤记录系统观察神经元活动性在不同行为学中的变化。结果发现LHA谷氨酸能神经元在阴影视觉刺激时有强烈的响应。同样在闻到TMT相比于闻到柠檬有更加强烈的神经元活动性的升高。为了再次验证该环路在躲避行为中的必要性，研究人员结合光遗传和化学遗传，激活投射到VTA的LHA谷氨酸能神经元可以缩短小鼠闻到中性气味时躲避的潜伏时间（即将中性气味视为危险性气味），而在同时抑制下游VTA谷氨酸能神经元后又显著增加小鼠味到中性气味时的潜伏时间。这说明LHA谷氨酸能神经元投射到VTA谷氨酸能神经元这个特异性环路可以介导对危险刺激的响应并做出先天逃避反应。参考文献： Barbano, M. F. et al. VTA Glutamatergic Neurons Mediate Innate Defensive Behaviors. Neuron 0, 1–15 (2020).编译作者：Soda（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部） 题图：Santa Banta
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