【原】Neuron：扎心了，持续暴饮暴食的习惯也许不怪你，怪它！D1-MSN-LH突触可塑性

brainnews 2020-10-24

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在缺乏能量后，通常会引起暴饮暴食。代谢需求通过外周和中央信号的作用驱使进食，这些信号汇聚到与寻找和食用食物有关的大脑区域。例如，当热量不足时，通过释放包括瘦素和胰岛素等的激素，可激活中脑缘和下丘脑的大脑回路来驱动代偿性进食。相反，即便没有即时代谢的需求，也能够出现持续的暴饮暴食，比如面对十分可口且高能量的食物时，但在吃饱后仍然进食被认为是体重增加和肥胖的关键因素。目前限制过量摄食和肥胖的手段很少，且通常难以支持持续性减重。因此，更好地理解涉及调节饮食和暴饮暴食的大脑环路机制对于确定新疗法至关重要。

下丘脑外侧区（LH）中的异质细胞群体能够表达促进食欲和抑制食欲的神经肽和经典神经递质，LH通过控制该神经元群体的活动来控制食物的输入。中型多棘神经元（D1-MSNs）胞体位于伏隔核壳（NAcSh），表达多巴胺D1受体，并投射到LH。激活NAcSh或D1-MSN-LH的投射通路能够突然打断动物进食，而降低NAcSh的D1-MSNs活性能够解除LH神经元抑制，引发进食行为。

虽然由NAcSh D1-MSN到LH的预测活动介导的对食物摄入的瞬时控制相对稳定，但目前对持久的适应性变化知之甚少。有假说提出可塑性机制可以在更长时间内提供一种强有力的调控进食的方式，其中降低NAcSh-LH通路突触强度可能促进食物的摄取，反之，增加突触强度则会严格限制进食。

因此，本文意在了解NAcSh至LH突触的可塑性，并了解其与进食控制的相关性。电生理学和遗传学工具是本研究主要的研究方法，用于刺激和记录NAcSh和LH神经元群体，电生理手段能够记录小鼠离体脑片的突触传递。

图1 限食以及高脂饮食情况下导致D-MSN-LH突触可塑性改变

在自由采食的动物中，用高频刺激或腺苷酸环化酶激活剂激活的D1-MSN-LH突触后，并不出现长时程的抑制性增强现象（i-LTP）。相反，只有在限制进食（因缺乏能量后增加摄食）以及给予高脂饮食后，D1-MSN-LH才能表现出i-LTP，这意味着只有在导致暴饮暴食的刺激条件下才能导致D-MSN-LH突触可塑性改变（图1），D1-MSN到LH的抑制性传递受到了抑制，表明暴饮暴食时情绪低落。而示踪结果显示D1-MSN-LH投射与D1-MSN-VP或-VTA投射是独立分离的，为这一观察提供了解剖学基础。

图2 CB1Rs信号介导D1-MSN-LH突触可塑性改变

纹状体MSN表达大麻素1型受体CB1R（CB1Rs），激活CB1R可诱发LTD。而上述这一突触传递抑制现象背后的机制，就是由CB1Rs信号所介导的（图2）。拮抗CB1Rs（给予拮抗剂SR）能够抑制限食后的进食、高脂饮食后体重增加以及相关的突触可塑性改变。相反，对自由采食的动物中激活CB1R（给予激动剂WIN）能够引起D1-MSN-LH突触的抑制性抑制，且将WIN局部注入LH时，导致动物摄食量增加。