指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之二——幼年特发性关节炎分类标准解读

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指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之二——幼年特发性关节炎分类标准解读

刘大玮1，梁芳芳2，唐雪梅1

中国实用儿科杂志  2020 Vol.35（4）：252-255

摘要

幼年特发性关节炎（JIA）是一组儿童时期常见的慢性风湿性疾病，临床及转归都具有高度异质性，合理的分类标准对疾病的诊治及临床研究尤为重要。2001年国际风湿病联盟（ILAR）分类标准得到广泛认可及应用，随着对JIA临床特征及机制研究的不断深入，同时也为了使JIA患儿成年后更好接轨疾病命名，国际儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）于2018年发表了新的JIA分类标准，其临床的合理性及可操作性尚需进一步验证。文章重点对两种JIA分类标准进行解析，旨在助力疾病诊断及鉴别。

关键词

幼年特发性关节炎；分类标准；专家解读

基金项目：深圳市儿童临床免疫三名工程项目［SZSM201812002］
作者单位：1.国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（重庆）  重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科，重庆  400014；2.深圳市儿童医院风湿免疫科，广东  深圳  518038
通讯作者：唐雪梅，电子信箱：[e-mail]

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis， JIA）是儿童时期最常见的慢性风湿性疾病， 作为一组原因不明， 在遗传背景、 临床特征、 疾病进程及预后转归等各方面均高度异质疾病群， 多数病例预后良好， 少数发展为慢性关节炎出现关节功能残疾， 合并慢性前葡萄膜炎导致视力受损， 甚至并发巨噬细胞活化综合征危及生命。对于JIA分类标准， 全球经历了多地多版本， 极易混淆， 现将主要分类标准作一梳理和解读。

从20世纪40年代开始，这组疾病被美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）命名为幼年类风湿关节炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA）［1］。1977年发表JRA分类标准，将JRA定义为16岁以前起病，持续6周及以上的关节炎，主要分为全身型（systemic）、多关节型（polyarticular）及少关节型（pauciarticular）关节炎3种类型［2-3］。但并未包含儿童脊柱关节炎及银屑病性关节炎。同一时期，欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）将16岁以前起病，持续3个月及以上的关节炎界定为幼年慢性关节炎（juvenile chronic arthritis，JCA），并于1978年制定出第1版分类标准，将其分为全身型（systemic）、多关节型（polyarticular）、类风湿因子（RF）阳性幼年类风湿性关节炎（juvenile rheumatoid arthritis RF-positive）、少关节型（pauciarticular）、幼年银屑病性关节炎（juvenile psoriatic arthritis，JPsA）及幼年强直性脊柱炎（juvenile ankylosing spondylitis， JAS）6种类型［4］。以上JRA及JCA分类系统均缺乏对JPsA的清晰界定，1989年Vancouver分类标准将JPsA明确定义为16岁以前起病，具有关节炎合并典型银屑病或关节炎合并以下3条以上者：指（趾）炎、甲凹陷、银屑病样皮疹及银屑病家族史［5］。

1　2001年国际风湿病联盟（International League of Associations for Rheumatology，ILAR）分类标准

经过2次论证后，2001年ILAR在Edmonton将这组疾病统一命名为幼年特发性关节炎（JIA），定义为JIA是指一组病因不明， 16岁以前起病， 持续6周及以上的关节炎，且需除外其他疾病所致［6-8］，将JIA分为全身型（systemic arthritis）、少关节型（oligoarthritis）、RF阴性多关节型（polyarthritis RF-negative）、RF阳性多关节型（polyarthritis RF-positive）、银屑病性关节炎（psoriatic arthritis）、与附着点炎症相关的关节炎（enthesitis related arthritis，ERA）及未分化的幼年特发性关节炎（undifferentiated arthritis）7种类型。其中，少关节型又分为持续型（persistent）及扩展型（extended）两个亚类。该分类标准中包含5条除外标准：a 患银屑病或一级亲属中有银屑病病史者；b 6岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患者；c 患强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎，或一级亲属中有以上疾病之一者；d 至少2次IgM型RF阳性，2次时间至少间隔3个月；e 有全身型JIA表现的患者。

1.1　全身型JIA　定义：1个及以上关节炎，弛张高热至少2周，连续发热至少3 d，同时伴有以下1项或更多表现：（1）短暂、非固定的红斑样皮疹；（2）全身淋巴结肿大；（3）肝脏和（或）脾脏肿大；（4）浆膜炎。除外标准：上述除外标准的a、b、c、d。

1.2　少关节型JIA　定义：病初6个月仅累及1～4个关节。亚类：（1）持续型：疾病过程中受累关节始终≤4个；（2）扩展型：6个月后受累关节＞4个。除外标准：上述除外标准的a、b、c、d、e。

1.3　多关节型JIA（RF阴性）　定义：病初6个月受累关节≥5个，IgM型RF阴性。除外标准：上述除外标准的a、b、c、d、e。

1.4　多关节型JIA（RF阳性）　定义：病初6个月受累关节≥5个，且至少间隔3个月，2次以上IgM型RF阳性。除外标准：上述除外标准的a、b、c、e。

1.5　银屑病性关节炎　定义：关节炎合并银屑病，或关节炎伴有以下2项或更多表现：（1）指（趾）炎；（2）甲凹陷或甲脱离；（3）一级亲属有银屑病病史。除外标准：上述除外标准的b、c、d、e。

1.6　与附着点炎症相关关节炎　定义：关节炎合并附着点炎症， 或关节炎或附着点炎症伴有以下2项或更多表现：（1）有骶髂关节压痛和（或）炎症性腰骶疼痛表现或既往有上述病史；（2）HLA-B27检测阳性；（3）6岁以上男性关节炎；（4）急性（症状性）前葡萄膜炎；（5）一级亲属中强直性脊柱炎、与附着点炎症相关关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎病史。除外标准：上述除外标准的a、d、e。

1.7　未分化幼年特发性关节炎　定义：不符合上述任何1项或同时符合上述2项及以上分类标准的关节炎。

在过去20年时间里ILAR分类标准已得到广泛认可及应用，但日益增多的证据显示该分类方式存在着一定的不合理性。因为JIA和成人类风湿关节炎（RA）命名及分类体系的差异，直接影响JIA患者16岁以后与成人RA疾病名称的衔接，不仅造成儿科和成人风湿科医师对这类疾病的命名存异，还导致患者对疾病名称的无所适从。此外，因为某些类型关节炎在儿童及成人均可出现，且发病机制具有相当程度的同质性，但从疾病名称上却缺乏关联性，如全身型JIA与成人Still病（adult-onset Still disease，AOSD）、RF阳性的多关节型JIA与成人RA、ERA与成人未分化的脊柱关节炎（undifferentiated spondyloarthritis，SpA）等。

2　2018年儿童风湿病国际试验组织（the Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）新分类标准

为了更好开展临床工作及科学研究，PRINTO于2018年召开会议讨论发表了JIA新的分类标准［9］，本刊已及时发表国内专家针对该方案的初步解读［10］。PRINTO方案定义JIA是指18岁以前起病，持续6周及以上病程（必须符合下列分类标准之一），并除外其他疾病所致的一组炎症性疾病。值得注意的是，“关节炎”一词不再纳入定义之中，而仅在相关分类标准中提到。该标准将JIA分为6种类型。

2.1　全身型JIA　定义：持续至少2周的不明原因发热（除外感染、肿瘤、自身免疫或单基因自身炎症性疾病），每日发作至少连续3 d，同时伴有以下2项主要指标或1项主要指标及2项次要指标。主要指标：（1）短暂、非固定红斑样皮疹；（2）关节炎。次要指标：（1）全身淋巴结肿大和（或）肝脏肿大和（或）脾脏肿大；（2）浆膜炎；（3）持续2周及以上关节痛（非关节炎）；（4）白细胞增多（≥15×109/L）伴中性粒细胞增多。点评：目前认为儿童全身型JIA与成人起病的Still病具有同质性，因此选择修订版本的Yamaguchi标准对全身型JIA进行诊断分类：发热 2项主要指标，或发热 1项主要指标 2项次要指标。该标准的更改，强调了持续2周及以上的反复发热，且连续发热至少3 d，而无需每日发热；其次，除发热外2项主要指标需至少有其一，关节炎作为主要指标之一不再是必需条件，同时将关节痛纳入次要指标（与ILAR 2001全身型JIA诊断标准相比，此点为最大改动）；第三，将白细胞增多（≥15×109/L）纳入次要指标；最后，未再强调除外标准。

2.2　RF阳性JIA　定义：持续6周及以上的关节炎， 同时2次至少间隔3个月RF阳性或至少1次环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性。点评：因为考虑到儿童RF阳性JIA与成人RA临床表现基本一致， 因此受累关节数量不再作为分类依据， 而将关节炎代替了多、 少关节炎的命名；CCP抗体检测阳性首次作为一种有效的替代方案被纳入诊断依据。同样， 此类型未再强调除外标准。

2.3　与附着点炎症、脊柱炎相关的JIA　定义：外周关节炎合并附着点炎症， 或关节炎（或附着点炎症）加上3个月及以上的炎症性背痛和影像学显示的骶髂关节炎，或关节炎（或附着点炎症）加上以下任意2项：（1）骶髂关节压痛；（2）炎症性背痛；（3）HLA-B27检测阳性；（4）急性（症状性）前葡萄膜炎；（5）一级亲属中有脊柱关节炎病史。其中，若外周关节炎存在，则需持续至少6周以上。点评：目前儿童期脊柱关节炎多以未分化形式存在，为了与成人脊柱关节炎接轨，PRINTO标准对此类型定义做了较大更新，引入了Sieper炎症性背痛的定义；对外周关节炎持续时间做了明确定义；将影像学检查纳入分类依据；去除了6岁以上发病的男性关节炎患者标准；同样未再强调除外标准。

2.4　早发ANA阳性JIA　定义：6岁以前起病，持续6周及以上的关节炎，同时2次至少间隔3个月免疫荧光检测抗核抗体（ANA）阳性且滴度≥1∶160。除外标准：排除全身型JIA、RF阳性JIA及与附着点炎症、脊柱炎相关的JIA。点评：这是PRINTO新分类标准中基于前期工作中发现的，以早发、女性为主、高发慢性虹膜睫状体炎、ANA阳性及与特定HLA相关联为特征的一组全新类型。这一类型也是西方国家最常见的JIA类型，似乎仅见于儿童期，在以往分类标准中被归为几种不同的型别。另外，为排除ANA在JIA疾病诊断中的假阳性，设定如下标准：（1）利用免疫荧光法在Hep-2细胞中2次检测滴度≥1∶160， 2次时间至少间隔3个月；（2）设定了除外标准作为鉴别。

2.5　其他类型JIA　定义：持续6周及以上的关节炎，不符合上述任何分类标准。点评：除了上述有明确定义的类型，对于其他具有典型特征的疾病，尤其是JPsA，没能在该诊断标准中体现，故暂时将其他类型JIA合并归类，待前瞻性研究数据分析确立后再加以识别。

2.6　未分类的JIA　定义：持续6周及以上的关节炎，同时符合上述1种以上分类标准。点评：该类型在既往分类标准中已经存在，将在数据收集结束后再行分析讨论。

2018年PRINTO标准基于循证方法对JIA 进行了全新定义及分类，包括修改发病年龄，重新定义全身型JIA，将儿童患者与成人接轨，按照不同发病机制及预后整合既往标准中的不同类型，及新增疾病类型等，弥补了2001年ILAR标准的部分不足，具有临床实用性，同时也不可避免的具有一定局限性，如去除了关节炎作为必要的分类标准是否会导致JIA诊断的泛化？早发ANA阳性中“早发”的确切时间及其对预后的判断等。专业医生对该分类标准的认同情况，尚需在全球初诊患者大数据中进行验证。作为一组疾病群，对JIA分类标准还需在免疫学、基因组学、蛋白质组学及对细胞因子抑制剂反应等方面进一步研究和完善。

参考文献 (略)

（2020-01-12收稿）