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经过10月怀胎，小王终于生下了一个胖乎乎的男婴，一家人沉浸在新生命诞生的喜悦里。但是婴儿没多久因为新生儿黄疸被送入新生儿科，家人见不到宝宝很着急。之后医生告诉了小王一个更加沉重的消息，宝宝被诊断为先天性非溶血性黄疸，属于遗传性疾病。全家人立马慌了，七嘴八舌地问道：这个遗传病能治吗？会影响宝宝以后升学、就业、生崽吗？......  今天就给大家介绍一下 先天性非溶血性黄疸  1 什么是先天性非溶血性黄疸 黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。血清胆红素高于正常上限，但是小于34.2μmol/L，临床不易察觉，称为隐性黄疸。超过这个界限则会出现临床可见的黄疸。 黄疸按照病因学可分为：溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸。 先天性非溶血性黄疸属于遗传性疾病，是肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合或排泄缺陷所致的黄疸。其包括Gilbert综合征、Criggler-Najjar综合征I型、Criggler-Najjar综合征II型、Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征。 2 先天性非溶血性黄疸是如何发生的 首先 说一下胆红素在肝细胞的正常代谢过程 衰老的红细胞被破坏后，降解出血红蛋白，血红蛋白经一系列酶催化转变为非结合/间接胆红素，这是胆红素最主要的来源。非结合胆红素与血清白蛋白结合，经血液循环输送至肝脏。非结合胆红素与白蛋白分离后被肝细胞摄取，在肝细胞内与载体蛋白结合，被运送至肝细胞光面内质网的微粒体。经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1的催化非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，形成结合胆红素。水溶性的结合胆红素小部分经肝细胞膜血窦面的ABCC3载体蛋白重新进入血液循环，而后在肝血窦下游经肝细胞膜上的OATP1B1和OATP1B3载体蛋白再次进入肝细胞。大部分结合胆红素主要经肝细胞毛细胆管上的ABCC2载体蛋白排入毛细胆管，并进一步排入肠道。 Gilbert综合征、Criggler-Najjar综合征I型和Criggler-Najjar综合征II型都是由于编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1的编码基因UGT1A1出现致病性变异所致。 ➢ Gilbert综合征患者葡萄糖醛酸转移酶的活性为正常水平的30% ➢ Criggler-Najjar综合征II型患者葡萄糖醛酸转移酶的活性为正常水平的10% ➢ Criggler-Najjar综合征I型患者葡萄糖醛酸转移酶完全无活性 这3种疾病是同一病理生理过程不同严重程度的不同表现 葡萄糖醛酸转移酶活性受损，会导致非结合胆红素转变为结合胆红素这一过程障碍，非结合胆红素堆积在体内。 Rotor综合征是编码OATP1B1和OATP1B3载体蛋白的SLCO1B1基因和SCOL1B3基因出现致病变异，导致这两种载体蛋白功能障碍所致。肝细胞无法完成对结合胆红素的再摄取，继而出现结合型胆红素堆积。Dubin-Johnson综合征是编码ABCC2载体蛋白的ABCC2基因出现变异，引起ABCC2载体蛋白功能缺陷所致。结合胆红素无法排入毛细胆管，进而引起高胆红素血症。同时ABCC2载体蛋白功能障碍也会引起酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸排泄障碍在肝脏内堆积，形成类黑色素样色素沉着。 3 先天性非溶血性黄疸有哪些症状 ➢ Criggler-Najjar综合征I型是致死性疾病，该型。Crigler-Najjar-I综合征是一种比较罕见的常染色体隐性遗传疾病，患者的UGT酶活性完全丧失，患者胆红素完全无法排出体外，导致严重的非结合胆红素升高，且由于新生儿血脑屏障发育不成熟，胆红素可进入中枢神经系统，严重的高非结合胆红素血症常会引起核黄疸，因此必须在新生儿期进行治疗干预，预后不佳。Crigler-Najjar-II综合征通常以常染色体隐性方式遗传，UGT酶的表达明显减少，但不是完全缺乏(一般低于正常的10%)，该型患者核黄疸危险较小。 ➢ Gilbert’s综合征（GS）是一种较常见的常染色体隐性遗传病，临床特点为长期间歇性轻度黄疸，多在劳累、饥饿后出现，且症状可自行缓解，大部分患者在体检时发现孤立的胆红素升高，该型患者生长发育和生理功能不受影响。Gilbert综合征、Criggler-Najjar综合征I型和Criggler-Najjar综合征II型以非结合/间接胆红素升高为主。Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征症状也很轻微，并不会对生活质量和预期寿命造成较大影响，这两种疾病主要以结合胆红素/直接胆红素升高为主。比较特殊的是Dubin-Johnson综合征患者的肝脏由于有类黑色素样色素沉着，肉眼观为黑色。 4 需要完善的检查 血常规、肝功能、溶血全套、肝炎全套、自免肝抗体检测、肝脏MR、肝脏活检、磺溴酞钠潴留试验等检查是有必要进行的。 需做的检查比较多是因为先天性非溶血性黄疸是排除性诊断，需要先排查常见的疾病。综合间歇性孤立性黄疸的症状，肝功能、肝脏影像学检查、诊断实验（如饥饿实验和磺溴酞钠潴留试验）、肝脏活检的结果进行综合判断。在排除了溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸之后，才会考虑诊断为先天性非溶血性黄疸，可以进一步完善基因检测。 5 基因检测及诊断 ➢ 如果患者的胆红素升高以间接胆红素升高为主，可以完善UGT1A1的变异检测。UGT1A1基因较小，可以通过一代测序进行变异检测，该检测方法的优点是价格较少、检测时间较短，缺点是仅该检测仅检测这一个基因的变异，无法检测其他基因变异导致的胆红素升高。 ➢ 如果患者的胆红素升高以直接胆红素升高为主，可以完善SCOL1B1/3及ABCC2的变异检测。由于SCOL1B1/3及ABCC2基因较大，建议通过高通量测序进行变异检测。根据基因检测的结果辅助临床进行诊断及分型。 目前湘雅二医院医学遗传科实验室已开展先天性非溶血性黄疸相关的基因检测，其中UGT1A1一代测序不仅检测编码区变异、内含子及外显子交界区变异，同时还检测该基因起始密码子上游100bp片段的promoter区已报道的风险变异。 6 怎样治疗？ ➢ Criggler-Najjar综合征I型患者在新生儿期即需进行治疗，可接受光疗、肝移植、血浆置换治疗，但是疗效不佳。 ➢ Gilbert综合征和Criggler-Najjar综合征II型患者症状较轻微，并不会对生活质量和预期寿命造成较大影响，多在劳累、饥饿后出现间歇性黄疸，症状可自行缓解，若出现皮肤巩膜黄染等表现，可在临床医生指导下予以苯巴比妥诱导葡萄糖醛酸转移酶活性来降低胆红素水平。 ➢ Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征通常不需要接受治疗。 7 预后如何？ ➢ Criggler-Najjar综合征I型患者多在18个月内死亡。 ➢ 其余4种疾病预后良好，不会明显影响患者生活质量和预期寿命。 甚至曾有Dubin-Johnson综合征患者曾捐献过肝脏给直系亲属，经过2年随访，受体生存良好，手术成功。但是如果患者迟迟得不到明确诊断，会给患者造成较大的心理压力。最后用一张表格给大家总结一下相关内容。 参考文献 [1] Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited disorders of bilirubin transport and conjugation: new insights into molecular mechanisms and consequences.Gastroenterology.2014;146(7):1625-1638. [2] Morii K,Yamamoto T. IMAGES IN CLINICAL MEDICINE. Dubin-Johnson Syndrome. N Engl J Med. 2016;375(1):e1. [3] Liu C, Niu DM, Hsia CY, et al. Living donor liver transplantation using a graft from a donor with Dubin-Johnson syndrome. Pediatr Transplant. 2012;16(1):E25-E29. [4] Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016;79(3):378-386. 赵晨宇 中南大学湘雅二医院消化内科研究生 黄 惠 中南大学湘雅二医院医学遗传科住院医师 施小六 中南大学湘雅二医院医学遗传科主任，教授，医学博士，博士研究生导师 擅长：常见遗传性疾病 门诊时间：周一上午、周三下午 王春喻 中南大学湘雅二医院医学遗传科副教授 擅长：神经系统遗传病 门诊时间：周二下午  编辑：范伟娟 胡敏珍 审核：赵丽萍 |
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