ICIs:免疫检查点抑制剂

CIP:ICIs相关肺炎

Meta分析结果显示，肺癌患者CIP的总发生率及重度CIP的发生率均高于其他肿瘤患者。致死性CIP的发生率为0.2%~ 0.5%，CIP是免疫治疗相关死亡的独立危险因素。

Meta分析结果显示ICIs单药治疗NSCLC时的CIP总发生率为3.1%~4.1%，重度 CIP的发生率为1.4%。

一项荟萃分析结果显示，PD⁃1抑制剂与PD⁃L1抑制剂相比，前者CIP的发生率较高（3.6%，1.3%）且重度CIP发生率高（1.1%， 0.4%） ，但由于缺乏头对头的研究，PD⁃1与PD⁃L1抑制剂引起的CIP的发生率是否存在显著性差异还有待研究证实。

CIP的发病时间从第1次使用ICIs后数小时至24个月不等，中位发病时间为2~3个月，CIP的发病时间可能晚于大多数免疫相关不良反应.

PD⁃1抑制剂与CTLA⁃4抑制剂联合治疗时CIP的发病时间有提前的趋势。重度CIP一般常发生于免疫治疗开始后6个月，但鉴于免疫反应的滞后性和持续性，CIP可发生在免疫治疗中的任何时间.应全程检测与随访。

CIP的危险因素：

（1）联合治疗：与ICIs单药治疗相比，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗）可增加发生CIP的风险。

（2）：高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等可能与CIP的发生有关。

CIP的临床表现：

（1）缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。

（2）通常CIP可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。

（3）CIP常见的体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。

CIP的影像学检查：

（1）推荐肺部CT。

（2）主要表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。

（3）其他表现：免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应。

免疫相关性肺炎本质上是间质性炎症，主要有四种影像模式：COP、NISP、HP、AIP/ARDS。

最常见模式是COP（隐源性机化性肺炎，表现为沿支气管束、胸膜下分布的突变及磨玻璃影，拱形改变，反晕征，结节伴支气管充气征）。

双肺磨玻璃影是CIP最常见的影像征象，绝大多数见于双肺，内可见增厚的小叶内间质增厚呈细网状，提示为间质性肺炎，典型位置位于胸膜下及中下肺。

注意：

如果是单侧肺的炎性病变诊断CIP要慎重；

树芽征、支气管壁增厚常提示为感染性病变；

低密度坏死和空洞罕见于免疫学肺炎；

沿支气管树分布的磨玻璃影（腺泡影）常提示炎症的支气管播散。

CIP的影像学分级： 

1级：病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累； 

2级：病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累； 

3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺； 

4级：病变累及全肺。

CIP的临床症状分级（CTCAE4.0）： 

1级：无症状，仅临床检查发现； 

2级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；

3级：症状严重，生活自理能力受限； 

4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。

CIP的诊断标准 

（1）ICIs用药史。 

（2）新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。 

(3)除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。 

同时符合以上3条即可诊断为CIP。 

如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：

新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；

动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍；

诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估。

CIP的分级治疗

（一）轻度CIP（1级）

1. 应酌情推迟ICIs治疗。

2. 对症支持治疗。

3. 密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理。

4. 如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。

5. 患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICIs治疗。

（二）中度CIP（2级）

1. 暂停ICIs治疗。

2. 住院治疗。

3. 积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气。

4. 止咳平喘等对症支持治疗。

5. 糖皮质激素（激素）治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1~2mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程>6周。

6. 密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能；如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。

7. 如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。

8. 症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈，个体化权衡利弊，评估能否再次使用ICIs治疗。

（三）重度CIP（≥3级） 

1. 可考虑永久性停用ICIs。

2. 住院治疗，如病情需要可入住ICU。

3. 积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。

4. 对症支持及生命支持治疗。

5. 激素治疗：静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2~4mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程>8周。

6. 大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。

7. 密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气；48~72h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查。

8. 如果病情进展可考虑加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制剂治疗。

9. 如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。
   

大多数轻度及中度CIP患者的预后良好，超过2/3的CIP患者可通过停用ICIs或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差。

多项研究结果显示CIP治愈后再次使用ICIs治疗的复发率为25%~30%。

曾发生过重度CIP的患者可考虑永久停用ICIs，发生过中度CIP且得到缓解或治愈的患者应充分权衡利弊，再决定是否继续进行免疫治疗。

再次使用ICIs时需密切监测不良反应，如果再次发生CIP，建议永久停用ICIs。