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近年来肠道成为了最炙手可热的研究方向，而肠道菌群成了当之无愧的网红。越来越多的研究表明肠道菌群与我们的身心健康密切相关。 怀孕期间母亲的感染会增加后代罹患神经发育障碍的风险，比如自闭症。小鼠的研究揭示了肠道菌群和非典型性大脑回路之间的联系。怀孕、病毒感染、肠道菌群、免疫反应和大脑神经回路的功能之间究竟存在着什么共同之处呢？最近在国际顶级杂志《Nature》上发表的两项研究揭示的真相可能远远超出你的想象。 动物研究和人类流行病学调查显示，如果一个母亲在怀孕期间感染过某种病毒，那么其后代就有患自闭症或者其它神经发育障碍的风险。这个现象通常用动物模型来研究，具体来说就是将怀孕的母鼠暴露于一个人工合成的叫做poly(I:C)的分子来模拟病毒感染，这个分子有与病毒结构相似的双链RNA，这是病毒感染的常见标志。这种暴露会激活母亲的免疫反应，被称作母体免疫激活（maternal immune activation，MIA），它能导致后代出现非典型性的社交和重复行为。然而这个现象的分子和细胞学基础至今依然是个谜。 之前的研究发现，母体免疫激活导致后代发育异常需要白介素IL-17a，这是一种分泌进入怀孕母亲血液中的蛋白质。这种白介素IL-17a是由母亲自身的一种叫做辅助性T细胞17（Th17）的免疫细胞分泌的。但是，母亲体内的Th17细胞免疫反应究竟是如何激活的并不清楚，最近的这项重要研究就填补了这一空白。首先，研究发现没有怀孕的母鼠注射poly(I:C)模拟病毒感染体内并不会分泌产生白介素IL-17a，所以怀孕是个重要的先决条件；其次，怀孕的母鼠肠道内必须有特定的细菌来诱导Th17对模拟病毒感染做出免疫响应。如果在注射poly(I:C)之前用抗生素预处理怀孕母鼠，那么这种母体免疫响应就会减弱；而且在抗生素预处理后，子代也不会出现大脑发育异常和非典型性行为问题。这些说明，怀孕母亲肠道内的微生物与子代自闭症样特征的发生风险是存在关联的。 研究人员进一步探讨了抗生素杀死的哪种细菌可能与观察到的大脑发育及行为改变相关。他们测试了肠道内普遍存在的一类叫做分节丝状菌（segmented filamentous bacteria）的细菌，这种细菌与体内Th17免疫细胞的水平高有关。通过显微观察和粪便样本的DNA分析，他们确定被抗生素杀死的确实是这类细菌。当母鼠体内缺乏这种分节丝状菌时，母体免疫激活模拟病毒感染，它们的后代不会出现大脑发育及行为异常。然而，如果母鼠暴露于这种分节丝状菌，无论是直接补充或者与体内含有这种菌的小鼠接触，其后代就会出现大脑发育及行为的异常。 研究人员进一步探讨了与母体免疫激活引起的行为异常相关的脑区，分析表明初级躯体感觉皮层的异颗粒区与行为异常密切相关。除了证明其相关性，研究人员还进行了一系列的实验来证明这个小小的脑区是如何影响行为的。 光遗传学就是通过基因操作表达一种光敏离子通道蛋白，使得研究者可以通过不同波长的光来控制神经元的活动。当这些基因改造的小鼠在上述提到的初级躯体感觉皮质的异颗粒区表达这种蛋白时，这个区域被激活。在这种情况下，即使母亲没有经历母体免疫激活过程，小鼠也会表现出异常的社交行为和重复行为。对母亲经历过母体免疫激活且后代已经表现出异常社交行为和重复行为的小鼠，当用光敏离子通道蛋白抑制这个脑区的神经元活性时，小鼠的异常行为就会停止。事实上，研究人员用光遗传学的方法在这个脑区通过激活特异的兴奋性神经元或者抑制抑制性神经元也都对行为产生了相似的效果。 那么，在人体内，母亲怀孕期间的病毒感染引起的皮层异常是否会导致胎儿自闭症的发生呢？它们之间的联系还没有比较清晰地阐述，但是怀孕前期和中期的病毒感染可能是高风险因素，而且自闭症的患者确实存在某些皮层的发育异常。进一步的实验以及死后大脑样本的分析对于回答这个问题非常重要。如果这种联系能够被证实，我们就可以通过饮食干预或其它途径直接操纵受感染的母亲的肠道菌群来降低来母亲的感染带来的伤害。如果这一机理并不参与人类自闭症的发病，这些研究也将为我们解释肠道菌群、免疫系统和大脑发育之间的复杂联系提供宝贵视角。 |
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