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创伤后毛细血管渗漏综合征液体治疗策略
 毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome, CLS)是一组以毛细血管对蛋白等大分子物质通透性增加、血液中富含蛋白的液体向组织间隙渗漏为病理特点，表现为低血压、血液浓缩、低蛋白血症的症候群,可导致患者发生全身水肿、渗出性浆膜腔积液、肺水肿、间隔室综合症，严重时可出现低血容量性休克以及多器官功能障碍（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或多器官功能衰竭（Multiple organ failure，MOF），该病征最初于1960年由Clarkson报道。CLS可分为原发性与继发性两类，原发性CLS又称为系统性CLS（Systematic capillary leak syndrome, SCLS）或卡拉克森病（Clarkson’s Disease）。继发性CLS诱发因素众多,严重创是CLS的重要诱因之一，原发组织损伤、全身炎症反应、大量晶体液复苏,以及创伤后高分解代谢状态等因素，使得创伤患者对CLS具有特殊的易感性。此外，创伤后毛细血管渗漏综合征液体治疗策略(trauma induced capillary leak syndrom)T-CLS在创伤后MODS/MOF的发展中发挥着重要的作用，严重影响预后。Bochicchio等报道，该中心收治的严重创伤患者中约有21%的患者被检出存在T-CLS，而合并有T-CLS的患者死亡率显著增高。液体治疗是T-CLS预防与治疗中非常重要的环节，目前对于选择何种液体成分、如何进行性液体治疗存在激烈的争论，本文旨在现有研究基础上探讨T-CLS液体治疗的策略。 T-CLS的发病机制与临床表现 毛细血管床是血液与组织间隙间水分、气体、营养物质以及代谢产物交换的重要场所。正常生理状态下，毛细血管内外物质交换是通过扩散、吞饮及滤过/重吸收三种方式进行的，其交换的速率取决于毛细血管壁的通透性。内皮细胞之间可容许直径小于4nm物质自由通过；大分子物质的转运主要通过毛细血管内皮细胞的吞饮作用实现。毛细血管内外液体交换方向取决于有效滤过压，即：（毛细血管静水压+组织液胶体渗透压）-（血浆胶体渗透压+组织液静水压）。血液通过毛细血管网时，毛细血管静水压是逐渐下降的，有效滤过压也逐渐降低为负值；毛细血管动脉端滤过形成的组织间液，约90%在毛细血管静脉端被重吸收，剩余的10%通过淋巴循环回流。这是一个复杂的动态交换平衡过程，而毛细血管通透性在其中起到了非常重要的作用。创伤后，任何引起毛细血管通透性改变的病理因素，都可能打破这一平衡，诱发T-CLS。 ➊ 全身/局部炎症反应与T-CLS 继发性CLS病因众多，但目前的研究显示，无论何种病因引起的继发性CLS，最终的共同机制是全身炎症反应。严重创伤打击、失血性休克,以及继发的局部或全身感染，均会引起急性促炎反应，创伤后高炎症因子血症可能是T-CLS发生的主要原因。目前已证实,白介素（Interleukin，IL）-1、IL-2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，可通过激活中性粒细胞引起血管内皮细胞损伤。创伤后补体途径的激活也可通过诱导中性粒细胞，导致血管内皮细胞损伤。此外，损伤区域内肥大细胞激活后可释放组胺及缓激肽，通过旁分泌或进入循环，加重损伤局部或全身毛细血管通透性改变。上述炎症因素诱导T-CLS发生后，由于血管内液体向第三间隙丢失、微血栓形成、红细胞变形能力降低、动静脉短路开放、线粒体功能障碍等继发性病理改变，最终导致组织灌注障碍以及组织缺氧，进而促进创伤引起的MODS/MOF的发展。 ➋ 液体复苏与T-CLS 对于创伤失血性休克的患者，液体复苏是快速恢复有效循环血量、维持组织灌注的主要治疗方法之一。虽然晶体液的输注快速补充功能性细胞外液，一定程度上补充有效循环血量，但也可能因容量过载而提高毛细血管静水压或因过度稀释而降低血浆胶体渗透压，从而加重组织水肿，并引发器官功能障碍，如急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）、间隔室综合征、胃肠功能障碍以及心功能障碍等。晶体溶液的输注特别是乳酸林格氏溶液，还可通过增加粘附分子的表达，诱导细胞凋亡等机制直接诱导全身炎症反应的发生。胶体液的使用在一定程度上可以降低大量晶体液所致的上述风险，但对于已经存在T-CLS患者，可因大量大分子物质渗入组织间隙，而导致组织间液胶体渗透压增高，最终加重组织水肿。 ➌ 创伤后高分解代谢状态与T-CLS 创伤早期机体处于高分解代谢状态，这是机体应对创伤打击的保护性反应。一方面，大量消耗蛋白质储备；另一方面，肝脏减少白蛋白的合成，转而增加急性期反应物、免疫介质的合成。因消耗增加、合成减少引起的低蛋白血症可与T-CLS产生协同作用，加重组织水肿。 ➍ T-CLS与组织/器官损伤 创伤暴力可直接导致损伤局部组织血管内皮损伤与局部炎症反应，引起损伤区域发生组织水肿和毛细血管渗漏发生；此外，创伤暴力以及此后的手术治疗，还可能导致淋巴系统的损伤或者局部回流静脉数量的减少，毛细管管后压力增高，组织液淋巴回流与组织间液重吸收下降，从而引发或者加重局部组织水肿。局部的组织水肿、缺氧及炎症反应，可通过免疫系统的过度激活进一步放大全身炎症反应反应，进而导致全身T-CLS的发生。 肺是T-CLS最易累及的器官。大量晶体液复苏与急性肺水肿、肺组织内炎症反应密切相关，并可进一步加剧全身炎症反应。此外，继发于T-CLS的胸、腹腔积液以及腹腔内压力增高，可引起限制性通气功能障碍。发生T-CLS的患者，当早期治疗有效、血压稳定、毛细血管通透性改善后，还可能因大量组织间液回流而发生心源性肺水肿。 T-CLS可继发肾小管坏死（Acute Tubular Necrosis，ATN），导致ATN最常见的原因是持续低血容量引起的肾灌注不足。此外，T-CLS患者腹腔内压力增高也可加重肾脏灌注不足；而高炎症因子血症、横纹肌溶解所致的肌红蛋白血症可直接损伤肾小管。 腹腔间隙综合症（Abdominal Compartment Syndrome，ACS）是T-CLS发生后常见的并发症之一；持续腹内压高于20 mm Hg，且伴有继发于腹内压增高的器官功能障碍或衰竭，可考虑存在ACS的可能[8]。创伤性休克后积极的液体复苏、全身炎症反应等因素诱导的T-CLS，可引起腹壁、腹腔内脏器水肿以及腹腔膜腔内渗出性积液，进而引起腹壁顺应性下降、腹腔内容物增加、腹腔内压力增加，并最终导致腹腔内脏器有效灌注压力下降、腹腔内脏器功能障碍，形成恶心循环，促进全身T-CLS的加重。 T-CLS与其他类型的CLS临床表现类似，但CLS典型的血液浓缩可能被严重失血所遮盖。根据毛细血管通透性的变化，T-CLS可分为渗漏期与恢复期。渗漏期：为发病早期，全身/局部毛细血管膜通透性进行性增高，有效血容量的丢失与创伤打击相互叠加，此时突出的矛盾是有效循环血量下降及其所致的组织/器官灌注不足；恢复期：血管内皮屏障功能逐渐恢复，组织间液向血管内转移，血压逐渐稳定，此时突出的矛盾是“容量超负荷”及其所致的肺水肿与ARDS。 T-CLS的诊断 目前尚无明确的T-CLS诊断标准。如前所述，T-CLS主要表现为低血压、低蛋白血症，以及继发的全身水肿、渗出性浆膜腔积液、非心源性肺水肿、间隔室综合症、MODS/MOF，这些临床表现缺乏特异性，且容易被创伤所致的其他病理生理变化所遮盖，因此很多时候T-CLS诊断的建立主要依赖临床医生的经验与诊断性治疗。 T-CLS的液体治疗策略 T-CLS早期识别困难，临床上尚无可以快速、准确的纠正血管内皮损伤、逆转毛细血管通透性的治疗措施。因此，如何最大可能避免T-CLS的发生，如何最大限度降低其对重要脏器的功能的影响，是预防与治疗T-CLS的重点；而液体治疗贯穿该病的全程，是该病临床实践与研究中至关重要、也是争论最为激烈的一个环节。由于创伤患者原发伤情、机体对创伤打击的反应复杂多变；同时，液体治疗方案（包括治疗的起止时机、采用的液体种类以及液体的用量、速度）各有利弊，因此，对于此类患者应根据患者具体病情，权衡利弊，针对该病的不同时期，制定个性化的液体治疗方案。 ➊ 液体的选择 目前临床上常用补充血管容量的液体可分为以下四种：（1）晶体溶液：生理盐水、林格氏液及其他电解质溶液等。（2）天然胶体：白蛋白、血浆等；（3）人工胶体：羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐等；（4）血制品：全血、成分血、血浆等。 晶体液的主要作用是扩充功能性细胞外液，保持细胞外液容量及维持其电解质平衡。晶体液价格低廉、使用广泛，输注后可快速增加血容量，但其向组织间隙分布较快，很难持续维持血容量。单用晶体扩容时往往需“过量”使用才能达到维持血容量的目的。过于积极的晶体液复苏可能加重创伤患者血管内胶体渗透压下降、组织水肿，诱导全身炎症反应以及T-CLS的发生。 胶体液在毛细血管通透性正常的情况下，可提高并维持血管内胶体渗透压，从而快速、持续的维持有效血容量、改善微循环和组织灌注。天然胶体分子量较小，对于已发生T-CLS的患者（特别是渗漏期），天然胶体输注后可进入组织间隙、增加组织间液胶体渗透压、加重组织水肿，这一现象与血管内皮细胞损伤程度密切相关。人工胶体右旋糖酐和明胶制剂在体内的半衰期相对较短，扩容作用较弱，且有一定的不良反应，目前临床上较少应用。羟乙基淀粉是一类带有羟乙基集团的支链淀粉，有多种分子量的产品供选择，理论上高分子量的羟乙基淀粉（如Pentastarch，264 kDa；Hetastarch，450 kDa）在毛细血管损伤的患者体内可以起到“堵漏”的作用，可以有效改善并维持T-CLS患者血管胶体渗透压，从而达到维持有效血容量、减少组织水肿的作用，但目前的研究倾向于羟乙基淀粉可能增加危重患者的急性肾损伤以及创伤性凝血病的风险。但是对于难治性休克的T-CLS患者，为挽救生命需要在短时间内提高有效循环血量，此时高分子量羟乙基淀粉溶液的输注益大于弊。 对于创伤失血性休克的患者，采用血液制品扩容不仅可以快速恢复有效血容量，还可以补充因创伤失血丢失的重要血液成分，如红细胞、凝血因子。但是血液制品存在免疫与疾病传播等问题，且在某些环境下（如院前、基层医院）很难及时获得，因此大大限制了其在临床中的应用。值得注意是，目前国内外的权威指南与专家共识均推荐 在有条件的情况下尽早给予创伤失血性休克患者输血治疗（包括全血或者等比例的红细胞、血浆与血小板）。 ➋ 液体治疗的目标 传统观念认为，创伤患者出血低血压应“及早、足量”的给予液体复苏，在这种理论的指导下，液体复苏的目的是快速提高血压至正常，要求治疗终点患者血压正常、心率下降、尿量恢复、四肢回暖。但是通过大样本临床研究发现，这种积极的液体复苏策略并不能改善休克患者器官功能衰竭、降低病死率。特别是对于创伤失血性休克的患者，在确定性止血手术之前给予过于充分的液体复苏，反而会增加出血增快、血液稀释、组织缺氧以及创伤性凝血病的风险。临床医生在给予患者液体治疗的过程中提高对组织有效灌注、消除氧债以及凝血状态的关注，可能会获得更好的疗效。 ➌ T-CLS阶段化、阶梯化、液体化治疗策略 在T-CLS发生前，对于创伤早期伴有失血性休克的患者应遵循限制性复苏、控制止血复苏的原则，避免过于积极的大量液体复苏，同时尽可能缩短患者获得确切手术止血的等待时间，从而最大可能避免T-CLS的发生。 T-CLS渗漏期，如发生休克、急性肾前性肾功能障碍，应优先考虑提高患者血压以维持重要脏器灌注。可首先给予患者快速小剂量的晶体液，并观察患者血压是否对晶体液的输注有反应。如无反应可考虑联合使用升压药物与白蛋白。如仍无效果，应考虑存在严重的毛细血管通透性增高，对于此类难治性休克的患者可考虑使用高分子量羟乙基淀粉溶液。此时，液体治疗的目的是尽快恢复重要脏器灌注，为患者自愈或原发伤确定性治疗提供时间窗以及可能性。因此，提高血压的同时还应考虑器官功能支持治疗（如机械通气或持续肾替代治疗），并尽快着手针对原发伤情的确定性治疗。 对于轻度毛细血管渗漏或严重毛细血管渗漏恢复期的患者，由于血管内皮损伤较小，血压尚能维持组织/器官灌注。此时，患者的主要矛盾不是低血压所致的组织灌注不足，而是因前期输液过多或组织间液向血管内重新分布所致的“液体超负荷”（如：肺水肿、ARDS、渗出性浆膜腔积液、全身性水肿等）。应在有效循环监测的情况下，使用袢利尿剂以清除体内过多的液体。而对于“液体超负荷”同时血压处于正常低限的此类患者，可考虑联合使用袢利尿剂与白蛋白。上述情况下，如患者对利尿剂无反应，应及时行持续肾替代治疗。 小 结 T-CLS是创伤患者救治过程中非常重要但又极易被忽视的并发症，其成因复杂。全身炎症反应是T-CLS发生发展中最为重要的原因，原发创伤局部的病理变化、创伤后高代谢状态，以及创伤后过于积极的液体复苏，也在T-CLS发生发展中起着不可忽视的作用。虽然通过药物靶向阻断或者拮抗炎症因子，从理论上有助于T-CLS的预防与控制，但该策略目前尚无被普遍认可的成功案例。液体治疗是T-CLS预防与治疗中非常关键的措施之一。临床上可用于T-CLS治疗的液体有着各自不同的优缺点，目前尚无足够的临床证据指导治疗中液体种类的选择。选择何种液体应充分考虑T-CLS临床分期、血管内皮损伤严重程度、循环状态，以及是否合并有脏器功能障碍等因素。创伤失血性休克早期复苏设定合理的复苏目标、遵循限制性液体复苏及控制止血复苏策略，可降低T-CLS发生的风险。面对低血压、肾前性肾功能障碍的T-CLS的患者，液体治疗的目的是为原发伤确定性治疗争取机会与时间，但由于目前尚无快速、准确且无创的检测方式可以帮助临床医生明确患者毛细血管通透性改变的严重程度，应采用阶梯化的方式选择并实施液体治疗，同时做好器官保护与器官支持。对于较轻的T-CLS的患者或处于恢复期的T-CLS患者，应着重关注“容量超负荷”的存在，在保证循环稳定的情况下，清除体内过多的液体，降低“液体超负荷”所致并发症对机体的影响。 【参考文献】（略） 为重症患者的健康保驾护航！ |
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