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前言 本文以辉瑞公司的Press Release为基础，对辉瑞公司2018年重大的新药研发事件进行了梳理。 一 FDA/EMA批准动态 1.获批准的(s)NDA或MAA （1） FDA批准Glasdegib 2018年11月2日，辉瑞公司发布公告称，FDA于日前批准该公司的口服Hedgehog通路抑制剂Glasdegib用于治疗年龄≥75岁且不适用强化诱导化疗的新确诊急性髓性白血病（AML）患者。Glasdegib是FDA批准的首个用于治疗AML的Hedgehog抑制剂类药物，其须与阿糖胞苷联合用药。Glasdegib的临床试验受试者未包括重度肾功能损伤患者与中至重度肝功能损伤患者。 （2） FDA批准Lorlatinib 2018年11月2日，辉瑞公司发布公告称，FDA日前加速批准该公司的第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib用于治疗既往采用克唑替尼与至少一种其他ALK抑制剂治疗但病情进展或采用阿来替尼或塞瑞替尼治疗但病情进展的ALK-阳性转移性NSCLC患者。 （3） FDA批准Talazoparib 2018年10月16日，辉瑞公司发布公告称，FDA日前批准了该公司的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂类药物Talazoparib用于治疗有害性或疑似有害性种系BRCA突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，该公告未就此发表进一步的评论。 （4） FDA批准Dacomitinib 2018年9月27日，辉瑞公司发布公告称，FDA日前批准了该公司的激酶抑制剂Dacomitinib用于一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变的转移性NSCLC患者。香港中文大学的研究人员表示，EGFR-突变的晚期NSCLC在亚裔人群中尤为常见。 2018年早些时候，FDA决定对Dacomitinib用于治疗带有EGFR-激活突变的晚期或转移性NSCLC的适应证予以优先审查。 （5） FDA/EMA批准托法替布新适应证 ① 溃疡性结肠炎 2018年8月1日，辉瑞公司发布公告称，EMA日前批准该公司的JAK激酶抑制剂枸橼酸托法替布（10 mg BID×≥8周→5 mg或10 mg BID）用于治疗采用常规治疗生物制品治疗后疗效欠佳，反弹或耐受性欠佳的中至重度溃疡性结肠炎。枸橼酸托法替布是目前唯一的获准用于治疗溃疡性结肠炎的口服药物与JAK抑制剂。 枸橼酸托法替布的这一适应证此前于2018年5月30日获FDA批准。 ② 活动性银屑病关节炎 2018年6月28日，辉瑞公司发布消息称，EMA批准枸橼酸托法替布5 mg BID联合甲氨蝶呤用于治疗既往采用缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗但缓解效果欠佳或不耐受的活动性银屑病关节炎患者。枸橼酸托法替布是目前唯一的获准用于治疗这一适应证的JAK激酶抑制剂。 枸橼酸托法替布是FDA于2012年12月批准的全球首个JAK激酶抑制剂，目前FDA批准的适应证包括：类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎与活动性银屑病关节炎。 （6） EMA批准曲妥珠单抗生物类似物 2018年7月31日，辉瑞公司发布公告称，EMA日前批准了该公司的曲妥珠单抗生物类似物（商标名Trazimera）用于治疗HER2过度表达的乳腺癌与HER过度表达的转移性胃或胃-食管交界性腺癌。 曲妥珠单抗是基因泰克公司开发，并于1998年9月获FDA批准的HER2/neu受体拮抗剂，目前的适应证包括：治疗HER2过度表达的乳腺癌；治疗HER过度表达的转移性胃癌与胃-食管联接处腺瘤。 目前，FDA已经批准了Celltrion与Mylan两家公司的曲妥珠单抗生物类似药。 （7）FDA批准非格司亭生物类似物 2018年7月20日，辉瑞公司发布公告称，FDA日前批准该公司的非格司亭生物类似物（商品名：Neupogen）用于治疗参比药物所有的适应证，主要包括： 用于降低接受与伴有高热的重度嗜中性白血球减少症相关的骨髓抑制剂抗癌药治疗的非髓性恶性肿瘤患者发生以粒细胞减少性发热为特征的感染的风险。 用于缩短急性髓性白血病患者接受诱导性或巩固性化疗后实现嗜中性粒细胞恢复所需要的时间与发热的持续时间。 用于缩短先后接受清髓性化疗与骨髓移植的非髓性恶性肿瘤患者的嗜中性白血球减少症或与之相关的临床后遗症（如粒细胞减少性发热）的持续时间。 将自体造血祖细胞动员入外周血液中，便于白细胞去除法的采集。 （8） FDA批准Enzalutamide新适应证 2018年7月13日，辉瑞公司与日本安斯泰来斯公司联合发布公告称，FDA日前批准Enzalutamide用于治疗非转移性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，从而使该药成为目前唯一的获准同时能治疗转移性与非转移性CRPC的口服药物。 Enzalutamide是原由Medivation公司与安斯泰来斯公司根据其2009年达成的协议而合作开发的一种雄激素受体拮抗剂，Medivation后于2016年被辉瑞收购。Enzalutamide最早于2012年获FDA批准，截至2018年12月20日，全球范围内已有33名患者使用Enzalutamide进行治疗。 （9） EMA批准gemtuzumab ozogamicin 2018年4月23日，辉瑞公司发布消息称，EMA于日前批准了该公司的gemtuzumab ozogamicin联合柔红霉素与阿糖胞苷用于治疗新确诊的CD33-阳性急性髓性白血病（AML）患者（年龄≥15岁，且除急性早幼粒细胞白血病）。Gemtuzumab ozogamicin是EMA批准的首个以CD33作为靶点，且用于治疗AML的药物，其中，CD33在AML患者中的表达率在90%以上。 辉瑞公司表示，AML是一种进展迅速，且危及生命的血液与骨髓癌。若不予以治疗，AML患者会在确诊后数月甚至数周内死亡。AML是急性白血病最常见的类型，约占急性白血病病例的80%，而欧洲地区每年会新增1.688万例AML病例。 此前，gemtuzumab ozogamicin已于2017年获FDA批准。 2. 被驳回的(s)NDA或MAA 无。 二 FDA/EMA药品申报与审评动态 1. 取得积极进展的药品申报与审评 （1） 贝伐珠单抗生物类似药获得EMA下属CHMP的积极意见 2018年12月14日，辉瑞公司发布公告称，该公司申报的贝伐珠单抗（原研商品名Avastin）生物类似药（拟商品名Zirabev）获得了欧盟EMA下属人用药品委员会（CHMP）给出的积极意见，从而为其在欧盟地区的上市铺平了道路。 贝伐珠单抗是由罗氏公司的子公司基因泰克于2004年推出的一种血管内皮生长因子抵抗剂类单克隆抗体药物，目前的FDA批准的适应证包括转移性结肠或直肠癌、转移性乳腺癌、不可手术切除性晚期转移性或复发性非小细胞肺癌、晚期与/或转移性肾细胞癌以及持续性、复发性或转移性脑癌等多种肿瘤。此前，安进公司的贝伐珠单抗生物类似药（商品名Mvasi）已获得FDA（2017年9月）与EMA（2018年1月）的批准。 2. 受挫的药品申报与审评 （1） 舒尼替尼扩大适应证的申报遭CHMP否决 2018年2月23日，辉瑞公司发布公告称，EMA下属的CHMP日前通过决议，表示不推荐EMA批准该公司的舒尼替尼作为辅助疗法用于治疗肾切除述后易复发的肾细胞癌患者。 舒尼替尼是FDA于2006年1月批准的一种激酶抑制剂，目前的FDA批准的适应证是：① 用于治疗既往伊马替尼治疗但病情进展或不耐受的胃肠道间质瘤；② 晚期肾细胞癌。 三 临床试验动态 1. 取得积极进展的临床试验 （1）Enzalutamide新适应证临床试验取得积极结果 2018年12月20日，辉瑞公司与日本安斯泰来斯公司联合发布公告称，旨在评价Enzalutamide联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的有效性与安全性的3期ARCHES试验抵达主要终点，结果显示，Enzalutamide联合ADT改善mHSPC患者放射学无进展生存期的效果显著优于ADT单独治疗的效果。ARCHES试验的基础安全性分析结果也与Enzalutamide此前在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中的安全性特征相似。 （2）利妥昔单抗生物类似药（PF-05280586）临床试验取得进展 2018年12月2日，辉瑞公司在美国血液病协会年会上发布公告称，比较该公司利妥昔单抗生物类似药（PF-05280586）与原研药（Rituxan/ Mabthera）治疗无痛性滤泡性淋巴瘤患者时安全性与有效性的为期52周的临床试验（REFLECTIONS B328-06）抵达其26周总缓解率（ORR）的主要临床终点，结果显示，连续治疗52周后 PF-05280586与mabthera组的ORR分别为为75.5%与70.7%，两组的估算1年无进展生存率分别为76.4%与81.2%，以上参数均无显著的组间差异。此外，两者的安全性特征也彼此相似。 此前，FDA已经受理了PF-05280586的申报，并将于2019年第二季度做出最终决定。 利妥昔单抗是由罗氏公司的子公司基因泰克于1997年推出的能与B淋巴细胞膜上的CD20抗原特异性结合后启动介导B细胞溶解的细胞免疫反应的单克隆抗体类药物，目前FDA批准的适应证包括：非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、肉芽肿病与寻常性天疱痤。 目前，Celltrion公司的利妥昔单抗生物类似药（商品名Truxima）已获FDA批准。 （3）Avelumab与阿昔替尼的联合疗法临床试验获得积极结果 2018年11月8日，辉瑞公司与默克公司德国分公司联合发布公告称，一项旨在比较avelumab联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼于晚期肾细胞癌患者一线治疗的有效性与安全性的3期JAVELIN Renal 101试验获得了积极的结果。该项试验首次证实免疫疗法能联合酪氨酸激酶抑制剂用于任意肿瘤类型的治疗，而且PD-L1+人群与整体人群均获得了显著的治疗效果。辉瑞与默克的联盟则计划以无进展生存期的中期分析结果作为依据启动行政申报工作。 Avelumab是一种抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体，最早于2017年3月获FDA批准，商品名Bavencio目前的适应证包括：① 年龄≥12岁的默克尔细胞瘤（MCC）患者（加速批准）；② 局部晚期或转移性膀胱上皮细胞瘤患者（加速批准）。 阿昔替尼是FDA于2012年1月批准的一种激酶抑制剂，目前的适应证是：用于治疗既往全身性治疗失败的晚期肾细胞癌。 （4）Tanezumab首项3期临床试验获得积极的结果 2018年10月23日，辉瑞公司与礼来公司联合发布公告称，旨在评价人源化单克隆抗体Tanezumab在骨关节炎患者中连续皮下注射16周的安全性与有效性的临床试验抵达三个主要的临床终点，结果显示，Tanezumab的两种给药方案与安慰剂相比均能显著改善骨关节炎患者的疼痛、机体功能与患者的骨关节炎整体评价效果。上述结果在美国风湿病学学会2018年年会中公开。 （5） 哌柏西利新适应证临床试验取得进展 2018年10月20日，辉瑞公司发布公告称，一项旨在评价哌柏西利联合氟维司群 vs 安慰剂联合氟维司群对既往采用内分泌治疗但病情进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌患者的3期PALOMA-3试验的结果。其结果显示，哌柏西利联合氟维司群改善患者总生存期（OS）的效果在数字上优于对照联合氟维司群，但其组间差异无统计学显著性，两组的中位OS分别为34.9 月（95% CI: 28.8, 40.0）与28.0月（95% CI: 23.6, 34.6），其HR为0.81（95% CI: 0.64, 1.03，单侧p=0.0429）。哌柏西利联合氟维司群组的中位无进展生存期（11.2月）显著优于对照联合氟维司群组（4.6月）（HR=0.50 [95% CI: 0.40-0.62]）。 哌柏西利是FDA于2015年11月批准的全球首个上市的周期蛋白依赖性激酶（CD4/6）抑制剂，目前的适应证为：激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。 辉瑞公司表示，哌柏西利已在包括中国在内的85个以上的国家或地区批准上市，全球范围内的用药患者人数已超过16万人。 （6） Tafamidis临床试验取得进展 2018年9月18日，辉瑞公司在2018 HFSA年度科学年会上发布了Tafamidis治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-ACT）的3期临床试验的结果，其敏感性与事后分析结果显示，各亚组Tafamidis治疗后均可改善全因性死亡风险，野生型与遗传性亚组的死亡风险分别降低29%与31%。 此前，用于治疗甲状腺素蛋白淀粉样心肌病的Tafamidis已在欧盟（2012年）、美国（2012年）与日本（2018年）获得孤儿药的认证，并先后于2017年6月与2018年5月获得FDA的快速通道认证与突破性疗法认证，还于2018年3月获得日本厚生劳动省的SAKIGAKE认证。 （7） Dacomitinib临床试验取得进展 2018年6月4日，辉瑞公司在美国临床肿瘤学会2018年会上公布了旨在比较Dacomitinib与吉非替尼用于治疗携带有EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性与安全性的ARCHER 1050试验的结果，结果显示，Dacomitinib组的中位生存期（34.1 月，95% CI: 29.5, 37.7）显著长于吉非替尼对照（26.8个月，95% CI: 23.7, 32.1）。 （8） 普瑞巴林儿科临床试验取得进展 2018年5月17日，辉瑞公司发布公告称，该公司按照FDA的上市后要求而开展的旨在评价普瑞巴林作为辅助疗法用于治疗1个月~4岁的儿童癫痫患者的有效性与安全性的临床试验抵达其主要的临床终点。结果显示，与安慰剂相比，普瑞巴林14 mg/kg/d能显著降低受试者癫痫的发作频次，而低剂量（7 mg/kg/d）对这一指标的改善效果与安慰剂相比无显著性差异。 此外，辉瑞公司还于此后的11月27日发布消息称，普瑞巴林赢得儿科独占权，使其在美国的市场独占权延长至2019年6月30日。 普瑞巴林最早于2004年获FDA批准，目前的适应证包括：① 糖尿病性外周神经病变所致的神经痛；② 疱疹后神经痛；③ 年龄≥4岁的部分发作型癫痫患者；④ 纤维肌痛；⑤ 脊柱损伤相关的神经性疼痛。 （9） 阿哌沙班的现实世界数据分析取得积极的结果 2018年3月11日，百施美时贵宝公司与辉瑞公司联合公布了一项比较各种直接口服抗凝药物对美国162707名非瓣膜性心房颤动患者的有效性、安全性与净临床结局的现实世界数据分析结果。与利伐沙班相比，阿哌沙班能显著降低卒中/全身性栓塞（S/SE）的发生率（HR=0.54，95% CI：0.73~0.94，P=0.004）与大出血（MB）的发生率（HR=0.54，95% CI: 0.50~0.58，P≤0.001）；同样的，与达比加群酯相比，阿哌沙班也能显著降低S/SE (HR=0.69, 95% CI: 0.56~0.84，p≤0.001) 与MB (HR=0.77，95% CI: 0.68~0.88，p≤0.001)的的发生率。 阿哌沙班是百施美时贵宝与辉瑞公司联合开发，并于2012年12月获FDA批准的一种Xa因子抑制剂类抗凝血药物，目前的适应证是：用于降低非瓣膜性心房颤动患者发生卒中与全身性栓塞的风险。 2. 特殊地位认证 （1） 克唑替尼两种新适应证获FDA的突破性疗法的认证 2018年5月29日，辉瑞公司发布消息称，该公司的ALK-酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼的两种新的适应证获FDA的突破性疗法的认证，所述的新适应证人群包括：① 既往接受过治疗的带有MET-外显子14突变的转移性NSCLC患者（全球首个因这一适应证而获得突破性疗法认证的酪氨酸激酶抑制剂）；② 呈ALK-阳性的复发性或难治性的全身性间变性大细胞淋巴瘤。 克唑替尼是FDA于2011年8月批准的全球首个ALK酪氨酸激酶抑制剂，目前的适应证是：ALK阳性或ROS1阳性的转移性NSCLC。 （2）B群脑膜炎球菌疫苗新适应证获FDA突破性疗法认证 2018年4月23日，辉瑞公司发布公告称，该公司的B群脑膜炎球菌疫苗用于预防1~9岁儿童由B群脑膜炎奈瑟菌（MenB）所致侵袭性疾病的适应证获得FDA的突破性疗法的认证，从而成为首个因为这一适应证而获突破性疗法认证的药物。此前，该药用于预防10~25岁之间青少年与青年MenB的适应证于2014年获FDA的突破性疗法认证，并于同年获FDA批准成为首个MenB疫苗。 （3）JAK1激酶抑制剂类药物获FDA的突破性疗法认证 2018年2月14日，辉瑞公司发布公告称，该公司拟用于治疗中至重度特应性皮炎的JAK1激酶抑制剂类药物PF-04965842获FDA的突破性疗法认证。相关的3期临床试验已于去年12月启动。 3. 受挫的临床试验 （1） Avelumab新适应证临床试验中止 2018年12月21日，辉瑞公司与默克公司德国分公司联合发布公告称，由于中期分析的数据并不能支持起初的假设，两家公司将中止旨在评价Avelumab用于治疗既往未接受过治疗的晚期卵巢癌患者的有效性与安全性的3期JAVELIN Ovarian 100研究。 Avelumab是一种抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体，最早于2017年3月获FDA批准，商品名Bavencio目前的适应证包括：① 年龄≥12岁的默克尔细胞瘤（MCC）患者（加速批准）；② 局部晚期或转移性膀胱上皮细胞瘤患者（加速批准）。 （2）金黄色葡萄球菌疫苗的2b期临床试验中止 2018年12月20日，辉瑞公司发布公告称，由于中期分析结果未能证实有效性，该公司将中止金黄色葡萄球菌多抗原性疫苗（PF-06290501）的2期临床试验。 （3）阿昔替尼新适应证临床试验中止 2018年4月10日，辉瑞公司发布公告称，由于一项旨在评价阿昔替尼作为辅助疗法用于治疗肾切除述后易复发的肾细胞癌患者的有效性与安全性的3期临床试验（ATLAS试验）中期分析未能证实阿昔替尼与安慰剂相比能显著延长患者的无疾病生存期，该项试验的独立数据监测委员会即建议中止该试验。这是继舒尼替尼用于治疗这一适应证的MAA被CHMP否决之后辉瑞公司在肾细胞癌领域遭受的又一挫折。 辉瑞公司表示，全球范围内每年大约新增33.8万例肾癌确认病例，约占所有癌症病例的2~3%，其中约90%的肾癌病例为肾细胞癌。 （4）酒石酸伐尼兰克青少年临床试验失败 2018年3月23日，辉瑞公司发布公告称，一项旨在评价酒石酸伐尼克兰用于年龄12~19岁之间青少年烟瘾戒断的有效性与安全性的4期临床试验未能抵达其主要的临床终点，即未能证实9~12周内酒石伐尼克兰组的戒断成功率高于安慰剂对照组。 酒石酸伐尼兰克是FDA于2006年5月批准的一种烟碱样受体部分激动剂，其适应证是烟瘾的戒断，但其在青少年中的安全性与有效性未获确证。 四 总结 根据辉瑞公司的年度财务报表，近年来该公司的研发投入如表图所示。 从上图可以看出，虽然近年来辉瑞公司的研发投入与研发投入/营收比均有小幅波动，但两种指标均保持高位运行。 2018年，虽然数项临床试验以失败而告终，但辉瑞的新药研发整体上喜大于忧，特别是FDA与EMA的批准动态而言，辉瑞公司更是捷报频传，使其成为2018年最大的赢家之一，也为其在阿托伐他汀、普瑞巴林等曾经的超级重磅炸弹级药品专利陆续到期之后的营收增长注入了新的动力。 新闻来源：药智网 |
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