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今天是第1630期日报。 Lancet：一文读懂功能性胃肠病（综述）Lancet[IF:60.392] ① 功能性胃肠病（FGID）可影响多达40%的人，包括肠易激综合征、功能性消化不良、功能性便秘等疾病；② 其病理生理学很复杂，主要涉及双向肠脑互作失调，常有心理共病；③ 其它参与FGID疾病发生的因素还有肠道菌群失调、黏膜免疫功能改变（低度肠道炎症、肠道通透性增加、免疫活化）、内脏高敏和胃肠动力异常；④ FGID的诊断主要基于症状和对其它疾病的排除；⑤ 治疗主要是针对症状进行管理，同时考虑患者的社会心理因素，并对心理共病进行治疗。 Functional gastrointestinal disorders: advances in understanding and management 【主编评语】Lancet近期发表重磅功能性胃肠病（FGID）系列综述，一共3篇。本文是该系列的第一篇综述，文章对FGID的流行病学、病理生理学、诊断和治疗等进行了详尽的介绍，明确指出了肠-脑互作障碍是该疾病的主要特征，阐述了FGID的生物心理社会学模型和肠道免疫激活模型。有兴趣的读者可以结合该系列的另外两篇综述一同阅读。（@mildbreeze） Lancet：一文+一图读懂肠易激综合征（综述）Lancet[IF:60.392] ① 肠易激综合征（IBS）患病率约5-10%，症状包括腹部疼痛，伴有大便性状或次数的改变；② 急性肠道感染是明确的风险因素，心理共病患者和年轻成年女性也有更高的IBS风险；③ IBS可源于肠脑沟通紊乱，导致胃肠运动障碍、内脏高敏和大脑变化，遗传、菌群失调、粘膜和免疫功能紊乱等也是潜在因素；④ 没有报警症状时，可根据临床病史进行检查和诊断；⑤ 共情是治疗的关键，其它疗法包括教育、饮食干预、可溶性纤维等，严重者可进行药物和心理治疗。 Functional Gastrointestinal Disorders 2 - Irritable bowel syndrome 【主编评语】本文是Lancet近期发表的功能性胃病系列综述的第2篇，这篇综述主要讲解了肠易激综合征，从流行病学、风险因素、病理生理学、临床表现和诊断、对患者的影响、治疗方法等方面，进行了详尽的总结，并专门制作了精美的图片能让人一目了然的抓住文章的精华所在，我们特别将其编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze） Lancet：一文+一图读懂功能性消化不良（综述）Lancet[IF:60.392] ① 约16%的人患有功能性消化不良（FD），以无器质性病变的上腹痛和餐后不适等症状为特征；② 风险因素有心理共病、急性胃肠炎、女性、吸烟、非甾体抗炎药物史和幽门螺杆菌（Hp）感染；③ FD可与肠脑轴紊乱有关，导致消化道运动功能障碍、内脏高敏感性，以及菌群、粘膜和免疫功能及大脑生理过程的改变；④ 内镜检查应限于≥55岁或有其它症状者（如体重减轻、呕吐）；⑤ 可采用Hp根除术、PPI、H2受体拮抗剂、促动力药和中枢神经药物等进行治疗。 Functional Gastrointestinal Disorders 3 - Functional dyspepsia 【主编评语】本文是Lancet近期发表的功能性胃病系列综述的第3篇，这篇综述对功能性消化不良的方方面面进行了详细的介绍，并专门制作了精美的图片能让人一目了然的抓住文章的精华所在，我们特别将其编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze） Nature Reviews：一文+一图读懂肠道菌群-脑轴（综述）Nature Reviews Microbiology[IF:34.209] ① 肠道菌群-脑轴主要包括3条互作途径；② 化学信号：菌群可通过SCFA等代谢物、作用于神经内分泌系统、调节GABA和5-HT等神经递质浓度，直接或间接地影响神经系统；③ 神经途径：菌群及其代谢物能作用于迷走神经和肠神经系统，影响大脑和行为；④ 免疫系统：小胶质细胞和系统性细胞因子（炎症水平）有关键介导作用；⑤ 这些途径可参与自闭症、神经退行性疾病（帕金森、阿尔茨海默、多发性硬化）和情绪疾病（应激、抑郁和焦虑）等神经相关疾病病理。 The gut microbiota–brain axis in behaviour and brain disorders 【主编评语】肠道菌群与大脑之间的双向沟通（肠道菌群-脑轴）在维持胃肠道、大脑和菌群的稳态中有重要作用。Nature Reviews Microbiology近期发表的重磅综述，主要讨论了肠道菌群和大脑之间涉及多个生物系统的互作途径，以及肠道菌群在多种神经疾病中的潜在作用。我们特别将其中的配图编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze） Nature Reviews：全面解析肠道菌群代谢产物与宿主的互作（综述）Nature Reviews Microbiology[IF:34.209] ① 菌群水解复合碳水化合物、蛋白、粘液产生短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸、胆酸等代谢产物，与宿主互作；② SCFA激活G蛋白耦联受体，影响肠道功能、激素分泌等，与代谢疾病相关；③ 色氨酸通过蛋白合成、直接转化及犬尿氨酸、5-羟色胺途径，产生NAD+等衍生物，其中吲哚可激活芳香烃受体调节免疫反应；④ 次级胆酸通过FXR等受体调节细胞能量代谢、分化，与减肥手术效果相关；⑤ 菌群通过维生素、胆碱代谢，影响宿主DNA甲基化、组蛋白修饰。 Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates 【主编评语】肠道菌群代谢产物作为宿主与微生物互作的媒介，影响人类生理、病理。Nature Reviews Microbiology发表的文章概述了支链、短链脂肪酸、氨基酸及其衍生物、胆汁酸、维生素及单碳代谢物几大类产物的代谢途径，与宿主的互作。介绍了以核磁共振、质谱为基础的代谢组学，并提出表观基因组在此领域具有巨大潜力。作者指出由于宿主和菌群间的共代谢复杂、深化，目前的技术方法还难以追溯具体代谢产物的人、菌来源，是挑战也是机遇。（@solo） Nature Reviews：一文读懂肠上皮细胞（综述）Nature Reviews Molecular Cell Biology[IF:55.47] ① 肠上皮细胞可分为6种分化的细胞谱系，包括肠细胞、M细胞、杯状细胞、潘氏细胞、Tuft细胞和肠内分泌细胞，各有不同的功能；② 肠隐窝底部的柱状细胞（CBC）是肠上皮中的主力干细胞，Lgr5是其标志物，受WNT、BMP、Notch、EGF等肠道间质和上皮细胞信号的调控，产生/分化出不同类型的肠上皮细胞；③ 除Lgr5+ CBC，肠上皮中也存在“后备”干细胞（如+4位细胞和其它特化的祖细胞），在损伤修复时能发挥干细胞作用。 Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine 【主编评语】Nature Reviews Molecular Cell Biology近期发表综述，介绍了肠上皮细胞的类型和功能、肠道干细胞巢和由损伤/再生信号诱导的肠上皮细胞可塑性，详细总结了调控不同肠上皮细胞谱系特化/分化的细胞和信号机制。（@mildbreeze） Nature Reviews：微生物培养技术的创新进展（综述）Nature Reviews Microbiology[IF:34.209] ① 尽管大部分微生物目前难以被常规方法分离培养，但是要研究环境、人体共生古菌、细菌的生物学、生态学和进化学功能，需要依赖微生物细胞分离和培养；② 制约微生物分离和培养的因素包括复杂且不确定的培养条件、缺乏复苏休眠微生物的手段、微生物的生存依赖于微生物间共生或接触关系、原始环境中微生物丰度低等；③ 创新的培养方法包括基于膜扩散的培养方法、微流控培养方法和基于细胞分选的培养方法，部分技术已成功用于分离新微生物。 Innovations to culturing the uncultured microbial majority 【主编评语】虽然测序技术的开发使得微生物研究可以脱离单菌株操作，但是深入的机制研究依然需要单菌株分离和培养。本综述总结了目前急需创新培养方法的微生物研究领域，归纳了制约现有菌株分离、鉴定、培养的因素，并介绍了近年来开发的一系列创新分离鉴定方法，对于经典微生物学、新兴微生态学研究都具有借鉴意义。（@周旸） Nature：菌群对肠道生发中心的B细胞选择有何影响？Nature[IF:42.778] ① 富含菌群的SPF小鼠中，肠道相关生发中心（gaGC）B细胞周转率较快，但高优势B细胞克隆选择较少见（仅5-10%的gaGC有高优势克隆），且其抗体与共生菌的结合性增强；② 而在无菌小鼠中，gaGC的B细胞选择被大大加速，超半数的gaGC中有高优势B细胞克隆，且不同个体间常见共有的优势克隆型，其抗体不识别食物、菌群等的常见抗原；③ 给无菌小鼠定植含12个菌株的菌群，不能消除这些共有克隆型，但能诱导由抗原驱动选择的识别共生菌的B细胞克隆。 Tunable dynamics of B cell selection in gut germinal centres 【主编评语】生发中心是B细胞产生对各种抗原具有高亲和力抗体的一种组织结构，通常在淋巴器官中短暂形成以应对感染或免疫接种。然而，在与肠道有关的淋巴器官中，生发中心是长期存在的。这些肠道相关生发中心（gaGC）能支持针对肠道感染和免疫的靶向性抗体反应，并在稳态下受到来自食物和菌群的持续和多样的抗原刺激。在稳态下，gaGC中是否会发生B细胞选择和抗体亲和力成熟，尚不十分清楚。Nature发表的一项最新研究对这一问题做出了肯定回答，并表明根据肠道菌群的存在与否和复杂性，B细胞选择的频率和优势克隆会存在很大差异。（@mildbreeze） Nature：怀孕吃得多，可能是肠神经功能被重塑Nature[IF:42.778] ① 成年果蝇肠道中的嗉囊（类似胃的器官）受来自脑部的、表达抑肌肽（Ms，使昆虫肌肉松弛的神经肽）的神经支配；② 雌性果蝇交配后，类固醇（蜕皮素）和肠内分泌激素（鞣化激素）作用于脑中的Ms神经元，对其进行功能重塑，使这些神经元释放Ms到嗉囊肌肉；③ 这能增强嗉囊的动态扩张能力，提高其抽吸力，从而增加交配后雌果蝇的摄食量，提高繁殖力；④ 这种在繁殖期间特异性活化的肠神经功能，在促进母体增加食物摄入中发挥关键作用。 Enteric neurons increase maternal food intake during reproduction 【主编评语】雌性动物在怀孕期间会增加食物摄入量，Nature发表的一项新研究发现，在雌果蝇交配后，支配肠道的一类神经会发生功能重塑，通过调节嗉囊的扩张来增加果蝇的进食量，提高其繁殖力。在人体中是否也存在类似的受生殖信号（比如生殖激素，以及在孕期改变的肠内分泌激素）调控从而促进摄食的神经机制，值得探索。（@mildbreeze） Nature：用类器官研究肠道再生中的关键通路Nature[IF:42.778] ① 开发一种基于图像的筛选平台，分析2789个靶点明确的化合物对小鼠肠道类器官表型的影响；② 鉴定出7种主要的肠道类器官表型（细分为15类），并推断、构建了调控肠道类器官发育和自组织的功能性基因互作图谱；③ 视黄酸信号在调控类器官再生表型上有重要作用，控制细胞离开再生状态，并驱动肠细胞分化；④ 内源性视黄酸代谢参与起始调控肠上皮细胞命运转换的转录程序，用类视黄醇X受体抑制剂进行短暂处理能改善小鼠肠道再生。 Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration 【主编评语】Nature发表的一项最新研究中，研究者开发了一个基于肠道类器官的筛选平台，通过研究靶点明确的化合物对类器官表型的影响，绘制了调控肠道发育和再生的遗传互作图谱，并发现视黄酸代谢在维持肠道再生和稳态的平衡中有重要作用，而类视黄醇X受体的抑制剂能促进小鼠的肠道再生。（@mildbreeze） Nature：靶向STAT3的棕榈酰化循环，或能治疗IBDNature[IF:42.778] ① STAT3是TH17细胞分化的关键调控因子，其Cys108能发生可逆的棕榈酰化过程；② 棕榈酰转移酶DHHC7能使STAT3发生棕榈酰化，促进其膜定位和磷酸化（p-STAT3）；③ 而酰基蛋白硫酯酶2（APT2）使p-STAT3发生去棕榈酰化，促进其入核驱动下游基因转录；④ 这种棕榈酰化-去棕榈酰化循环能增强STAT3活化，促进TH17细胞分化；⑤ DHHC7和APT2在炎症性肠病（IBD）患者中上调；⑥ 小鼠模型中，用药物抑制APT2或敲除编码DHHC7的基因，能够减轻IBD症状。 A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis 【主编评语】辅助性T细胞17（TH17）参与炎症性肠病（IBD）的发生发展，磷酸化的STAT3是促进TH17分化的关键转录因子。Nature最新发表了来自康奈尔大学Hening Lin团队的一项研究，揭示了可逆的STAT3棕榈酰化修饰对其功能的调控，以及在IBD中的作用，为治疗IBD等疾病带来新启示。（@mildbreeze） Science：重新认识结肠黏液层及其对菌群的调控Science[IF:41.845] ① 小鼠结肠黏液含2种不同O-糖基化的黏蛋白2（Muc2），各由近端和远端结肠的杯状细胞分泌，并在结肠内先后包裹住含有菌群的粪团，形成封闭的菌群生态系统；② 源于近端结肠的黏液为菌群提供生态位，并形成分隔菌群与肠粘膜的主要屏障，远端结肠产生的黏液构成次要屏障，从而限制菌群与肠粘膜的接触，减少肠炎易感性；③ 菌群能诱导近端结肠分泌Muc2包裹自身，这些富含O-聚糖的黏液也反过来调节菌群的结构和功能，影响结肠粘膜基因表达。 Proximal colon–derived O-glycosylated mucus encapsulates and modulates the microbiota 【主编评语】肠上皮会分泌由黏蛋白组成的黏液，将肠道菌群与肠粘膜分隔开来。此前的模型认为，结肠中的黏液主要是由远端结肠产生并紧密黏附在肠上皮外，形成一道连续的屏障，为菌群提供生态位的同时也保护肠上皮。然而，Science最新发表的来自美国俄克拉荷马医学研究基金会Lijun Xia团队的研究，提出了一个不同的模型。该研究发现，结肠内的菌群和粪便物质会被近端和远端结肠分泌的黏液依次包裹住，形成一个个封闭的粪团。其中，近端结肠分泌的富含O-聚糖的黏液，不仅直接接触菌群为其提供生态位、调节菌群的结构和代谢功能，还是限制菌群与肠粘膜接触的主要屏障，在维持宿主-菌群的健康互作中起到关键作用。（@mildbreeze） Science：有辐射防护作用的肠道细菌和代谢物Science[IF:41.845] ① 在高剂量辐射后活到正常寿命的幸存小鼠具有独特的肠道菌群，且其菌群能保护受体小鼠抵抗辐射；② 这种辐射保护作用与菌群中的毛螺菌科和肠球菌科成员的增加相关，在接受放射治疗的白血病患者中也有相似发现；③ 定植这两类细菌能保护小鼠抵抗辐射，促进造血、缓解胃肠损伤；④ 菌群产生的SCFA（特别是丙酸）能通过减轻造血和胃肠组织的DNA损伤和活性氧释放，帮助小鼠抵抗辐射，色氨酸代谢物I3A和犬尿酸也有长效的保护作用。 Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites 【主编评语】辐射会导致造血和胃肠道等多组织器官损伤。此前研究表明，肠道菌群可能与辐射损伤存在关联。Science最新发表的一项研究发现，接受高剂量辐射后的长期幸存小鼠具有独特的肠道菌群特征，其中丰度升高的毛螺菌科和肠球菌科成员能发挥辐射保护作用，减轻辐射后的造血和胃肠道组织损伤。进一步研究表明，菌群产生的短链脂肪酸（特别是丙酸）和特定色氨酸代谢物，一定程度上介导了菌群对辐射的保护作用。这些发现为为治疗辐射损伤、减轻癌症放疗的毒副作用，提供了潜在的治疗靶点。（@mildbreeze） Cell：母亲的便便可“修正”剖腹产婴儿的肠道菌群Cell[IF:38.637] ① 纳入7名剖腹产（CS）孕妇，收集分娩前3周的粪便样本，在出生后首次哺乳时，为其婴儿进行3.5mg的母亲粪菌移植（FMT），随访3个月；② FMT没有对婴儿健康造成不良影响；③ FMT后，特定细菌在婴儿中出现选择性的富集生长；④ FMT-CS婴儿的菌群组成和发育情况与CS婴儿不同，而与阴道分娩婴儿相似，CS婴儿中的菌群多样性降低以及拟杆菌和双歧杆菌不足的问题，能被FMT有效修复；⑤ 涂抹母亲阴道拭子的婴儿，其肠道菌群与阴道分娩婴儿并不相似。 Maternal Fecal Microbiota Transplantation in Cesarean-Born Infants Rapidly Restores Normal Gut Microbial Development: A Proof-of-Concept Study 【主编评语】剖腹产婴儿的肠道菌群的组成和发育轨迹，与自然分娩的婴儿非常不同，这可能为孩子的长期健康带来隐患。Cell最新发表的一项来自芬兰的概念验证研究表明，通过口服方法，将母亲分娩前的粪菌移植给剖腹产婴儿，能“修复”婴儿肠道菌群在组成和发育轨迹方面的缺陷，使其与阴道分娩的婴儿变得相似。这种干预措施或许能用于改善剖腹产婴儿的肠道菌群健康，但相关发现仍需开展更大规模的临床试验进行验证，是否有助于婴儿的长期健康也需要进一步观察研究。（@mildbreeze） Cell：内源性大麻素如何抑制肠道致病菌？Cell[IF:38.637] ① 内源性大麻素（如2-AG）是一类脂质激素，有肠道调节作用；② Mgll敲除小鼠中，2-AG水平的升高能帮助抵抗肠杆菌科致病菌（鼠柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌）引起的肠道感染；③ 2-AG通过与致病菌的直接互作（而非作用于宿主的内源性大麻素受体CB2或肠道菌群）抑制致病菌的致病性；④ 机制上，2-AG经细菌外膜的脂肪酸转运子FadL进入细菌，拮抗细菌的促毒力受体QseC，从而抑制下游的LEE毒力岛编码的毒力因子T3SS的表达，降低细菌的致病性。 Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens 【主编评语】内源性大麻素是一类脂质激素，其信号失调与炎症和肠道菌群存在关联，但其对感染易感性的影响尚不清楚。Cell发表的一项最新研究发现，一种内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）能抑制肠道致病菌的毒力因子表达，从而保护小鼠抵抗致病菌感染，并揭示了相关机制。这些发现拓展了人们对于宿主-病原体的分子互作机制的认知。（@mildbreeze） 肠-肝-免疫轴在肝硬化中的关键作用（综述）Gut[IF:19.819] ① 失代偿期患者的肝脏合成功能降低，导致补体蛋白、急性期蛋白等的合成减少，且网状内皮组织功能受损，导致门脉分流，从而引起先天免疫应答受损及系统性炎症；② 患者的肠道菌群失调（多样性降低、定殖抗性丢失、致病菌扩增）、肠道屏障被破坏，促进致病菌及PAMP的易位，从而恶化肝脏炎症；③ 初级胆汁酸的合成及分泌减少可进一步诱导肠道菌群失调；④ 通过粪菌移植等方式调控菌群并恢复肠道屏障，或可降低肝硬化患者的失代偿风险及严重程度。 Targeting the gut-liver-immune axis to treat cirrhosis 【主编评语】肠-肝-免疫轴描述了肠道菌群、肝脏与粘膜免疫系统之间的重要双向互作。来自Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠-肝轴及菌群-免疫互作在维持代谢功能及免疫稳态中发挥的重要作用，并重点关注了肝硬化患者发生肝硬化相关免疫失调的机制，最后讨论了通过靶向调控肠道菌群及恢复肠道屏障功能以治疗失代偿性肝硬化的潜在可能。（@szx） 盐吃得越少越健康吗？（综述）European Heart Journal[IF:22.673] ① 建议个体每天钠摄入量小于2.3g可能是不可行的，此目标对其它饮食因素的影响尚不确定，对降低心血管疾病风险的有效性也未得到证实；② 目前全球多数人的膳食钠摄入量适中（2.3-4.6克/天，约1-2茶匙盐），与心血管疾病风险增加无关；③ 但当每日的钠摄入量超过5g时，心血管疾病风险增加；④ 基于观察性研究，建议平均每天钠摄入量超过5g的人群达到平均每天钠摄入量小于5g的目标是合理的，还需开展减少钠摄入对心血管事件的影响的大型RCT试验。 Salt and cardiovascular disease: insufficient evidence to recommend low sodium intake 【主编评语】一些指南推荐所有人群每天的钠摄入量小于2.3g（即摄入的盐少于5.8g），以降低血压，从而降低心血管疾病风险。European Heart Journal上发表的一篇综述文章，对这一推荐提出了异议，认为将每日的钠摄入量降低至<2.3g在现实生活中难以实现，且其是否能够有效降低心血管疾病风险并无明确证据，对其它饮食因素的影响尚未明确，极低钠摄入对人体健康的长期影响也未知。另外，目前全球大多数人的每日钠摄入量在2.3-4.6g之间，前瞻性研究表明这一适中的摄入量与高钠摄入量及低钠摄入量相比，心血管疾病风险均较低。但对于每日钠摄入量超过5g的人群，其心血管疾病风险显著升高，建议将每日钠摄入量降至5g以下。（@szx） 预防帕金森病，保持肠道健康很重要（综述）Gut[IF:19.819] ① 研究发现在帕金森病（PD）的发病机制中，胃肠道炎症和神经退行性疾病之间存在双向联系；② 人群研究显示，炎症性肠病（IBD）患者发生PD的风险更高；③ IBD和PD可能存在相同的遗传致病因素，如最初被确定为PD致病基因的富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）最近发现也与IBD有关；④ 肠-脑轴、肠道菌群、自身免疫、线粒体功能和自噬是可能的联系机制；⑤ 未来或可针对潜在的生物学共性来减轻肠道炎症和改善肠道屏障，从而延缓或预防PD的发生。 Inflammatory bowel disease and Parkinson’s disease: common pathophysiological links 【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种引起胃肠道或肠道炎症的慢性疾病，因为免疫系统攻击肠道中的健康组织细胞和生活在那里的有益细菌。既往的研究已经提出，肠道炎症会影响帕金森病（PD）的发展。肠道功能障碍可能是帕金森病早期症状，甚至是先于帕金森病并导致其发生的元凶。确定与帕金森病前驱阶段有关的风险因素或有助于进行疾病早期干预研究，这可能会改变或减缓疾病进展。发表在Gut上的一篇综述文章，详细比较了这两种疾病的异同，指出它们可能具有相同的遗传学特征和可能的生物学联系。该文章强调了通过调节和改善肠道功能来预防和缓解PD疾病的重要性。（@EADGBE） 肠道菌群、肠道粘液和膳食纤维之间的互作（综述）FEMS Microbiology Reviews[IF:13.92] ① 组成膳食纤维的单糖高度多样化，粘液多糖由六种特定单糖组成，两者在结构（聚合、高度交联、被特定细菌降解）上有一定相似度；② 两者的底物可及性、菌群识别/结合策略、代谢方式均不同；③ 两者与肠道菌群间的互作与肥胖、IBD、结直肠癌等疾病密切相关；④ 肠道致病菌可结合并降解粘液多糖，粘液降解产物可调控致病菌的毒力基因；⑤ 膳食纤维可通过直接（减少细胞粘附、抑制毒素结合等）与间接（调控菌群、抑制黏蛋白降解等）方式对抗致病菌。 Tripartite relationship between gut microbiota, intestinal mucus and dietary fibers: towards preventive strategies against enteric infections 【主编评语】膳食纤维与粘液多糖来源不同，但均不能被宿主的酶消化，只能由肠道菌群代谢。FEMS Microbiology Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了膳食纤维与粘液多糖在结构、功能及代谢上的异同，重点概述了两者与肠道菌群的互作，及三者的互作与肥胖、IBD、结直肠癌等疾病的关联，并讨论了膳食纤维通过与粘液及菌群的互作以抑制致病菌感染的机制。（@szx） 饮食因素如何影响大肠癌风险（综述）Gut[IF:19.819] ① 纳入80篇荟萃分析，总结饮食因素对结直肠癌（CRC）预防的影响；② 阿司匹林、非甾体抗炎药、镁、叶酸、乳制品、纤维、水果与蔬菜、大豆的摄入或干预，与CRC风险降低相关；③ 对CRC预防无保护作用的成分：维生素E、维生素C、抗氧化剂组合或维生素与其它成分的组合、β-胡萝卜素、硒等；④ 对CRC预防影响不明确的因素：茶、葱和大蒜、维生素D、咖啡和咖啡因、鱼和ω-3、维生素A、B族维生素、钙、他汀类；⑤ 肉和酒精摄入增加CRC风险。 Recent advances in clinical practice: colorectal cancer chemoprevention in the average-risk population 【主编评语】最新发表在Gut的综述评估了80项关于使用药物、维生素、补充剂和饮食因素预防结直肠癌（CRC）的干预性和观察性研究的荟萃分析证据。提示以下因素与CRC发病率降低有关：阿司匹林、非甾体类抗炎药、镁、叶酸纤维、乳制品，以及大量食用水果和蔬菜。经常饮酒或大量吃肉会增加CRC的发病风险。但是，由于不同研究之间存在明显的异质性，绝大部分证据的确定性都是低或极低。（@Lexi） 湖南农大：肥胖中的生物钟与脂质代谢互作（综述）Journal of Pineal Research[IF:14.528] ① 昼夜节律主要由CLOCK/BMAL1异质二聚体vsPER-CRY节律蛋白之间形成的转录-翻译反馈回路控制；② 生物钟基因的缺失或过表达均与肥胖相关，而环境因素打乱昼夜节律如时差可导致脂代谢紊乱增加肥胖风险；③ 激素如褪黑素、瘦素、糖皮质激素，肠道菌群包括其自身节律、代谢产物、厚壁菌门/拟杆菌比率以及机体能量调节，影响昼夜节律与脂质代谢在生理与肥胖中的互作；④ 进食时间和膳食营养成分是影响昼夜节律和脂质代谢相互作用的两个关键授时因子。 Circadian Rhythms and Obesity: Timekeeping Governs Lipid Metabolism 【主编评语】昼夜节律是一种由生物钟驱动、内源性、持续的以24小时为周期的生理活动。2017年三位遗传学家因对昼夜节律分子机制的研究包括发现PER（period）基因，分享诺贝尔生理医学奖。由此人们对生活规律、生物钟调控与肥胖之间关系的认知越来越全面和深入。湖南农业大学尹杰团队发表综述，讨论遗传、环境因素造成的昼夜节律紊乱对代谢健康的影响，以及多种分子调节机制和授时因子的作用。作者提出“昼夜节律卫生”概念，倡导人们保持健康的生活习惯从而减少肥胖。（@solo） Cell子刊：肥胖可通过菌群损伤记忆Cell Metabolism[IF:21.567] ① 人体研究表明，特的肠道菌群成员和功能，与记忆能力和特定脑区体积相关；② 一些厚壁菌和拟杆菌/变形菌成员，分别与记忆能力正、负相关，芳香族氨基酸（AAA）代谢和一碳代谢等相关的菌群功能也与记忆相关；③ AAA及其分解代谢物以及甜菜碱在血浆和粪便中的水平，与记忆能力存在关联；④ 肥胖会影响这些关系，并与记忆损伤相关；⑤ 移植肥胖者的菌群会降低受体小鼠的记忆分数，小鼠的短期记忆与大脑的AAA途径、炎症基因表达和特定肠道细菌相关。 Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids 【主编评语】近期研究表明，学习和记忆与肠道菌群及其代谢物存在关联。Cell Metabolism发表的一项最新研究，探索了肠道菌群与记忆功能的关系，以及肥胖带来的影响，表明肠道菌群对芳香族氨基酸的代谢作用，可能对记忆功能有重要影响。（@mildbreeze） 武大张先正：益生元包裹的益生菌孢子可有效抑制小鼠结肠癌Advanced Materials[IF:27.398] ① 基于共生益生菌——丁酸梭菌和化学修饰的益生元——右旋糖酐，制备益生元包裹的益生菌孢子（孢子-dex）；② 在口服后，孢子-dex可特异性地富集到小鼠的结肠癌病灶处，且右旋糖酐被丁酸梭菌发酵产生抗癌短链脂肪酸（SCFA）；③ 孢子-dex调节肠道菌群，增加产生SCFA细菌（例如真杆菌属和罗氏菌属）的丰度，并显著增加菌群的总体丰富度；④ 在皮下和原位肿瘤模型中，载药孢子-dex抑制肿瘤的生长，分别高达89％和65％，未发现明显的不良影响。 Prebiotics‐Encapsulated Probiotic Spores Regulate Gut Microbiota and Suppress Colon Cancer 【主编评语】尽管基于菌群的疗法被认为是治疗结肠癌等疾病的有效策略，但其安全性仍是最大的挑战。武汉大学的张先正团队在Advanced Materials上发表的一项最新研究，制备了一种联合益生菌与益生元的新型制剂——益生元（化学修饰的右旋糖酐）包裹益生菌孢子，经口服后的该制剂可调节小鼠的肠道菌群，并能够富集于病灶附近，从而安全有效地抑制小鼠的皮下及原位结肠癌。（@szx） 菌群的色氨酸代谢产物可改善酒精性肝病Gut[IF:19.819] ① 通过移植酒精性肝病患者粪便+酒精喂养，构建小鼠酒精性肝病模型，研究补充果胶对肠道菌群和肝脏病变的影响；② 果胶治疗可改变小鼠肠道菌群及其代谢组，改善肠屏障，并逆转酒精引起的肝损伤；③ 果胶治疗增加了菌群产生的色氨酸代谢产物，通过激活芳香烃受体（AhR）通路，改善小鼠肝损伤；④ 用AhR激动剂Ficz治疗可减轻小鼠的酒精性肝损伤，而在敲除AhR基因的小鼠中果胶的保护作用消失；⑤ 酒精性肝炎患者血液中的色氨酸和AhR激动剂水平降低。 Microbiota tryptophan metabolism induces aryl hydrocarbon receptor activation and improves alcohol-induced liver injury 【主编评语】酒精性肝病与肠道菌群存在关联，Gut近期发表的一项研究发现，补充果胶可改变小鼠肠道菌群、增加菌群的色氨酸代谢产物，通过活化芳香烃受体通路，改善酒精引起的肝损伤。这些发现提示，靶向芳香烃受体或是治疗酒精性肝病的新策略。（@mildbreeze） 细菌产生的长链脂肪酸的抗炎作用Gut[IF:19.819] ① 对多种大肠杆菌菌株中的LCFA进行定量分析，EcN中的C18-3OH的浓度显著高于其它菌株；② 口服C18-3OH可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；③ 低聚果糖在小鼠体内的抗炎作用与结肠C18-3OH浓度的增加有关，后者的浓度增加与Allobaculum、Holdemanella、Parabacteroides的丰度增加相关；④ 体外培养中，Holdemanella可产生高浓度的C18-3OH；⑤ 机制上，C18-3OH可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）发挥其抗炎作用。 Bacteria-derived long chain fatty acid exhibits anti-inflammatory properties in colitis 【主编评语】大肠杆菌Nissle1917（EcN）是一种被用于治疗多种肠道疾病的益生菌。来自Gut上发表的一项最新研究，鉴定出EcN相比于其它大肠杆菌菌株，可产生更多的一种特定长链脂肪酸（LCFA）——3-羟基十八烯酸（C18-3OH）。C18-3OH可结合并激活PPARγ以发挥抗炎作用，从而抑制DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx） 黄秀娟+于君：奇异变形杆菌或介导克罗恩病的炎症发展Gastroenterology[IF:17.373] ① 18.5%的CD患者（n=54）粪便中可检测到变形杆菌属，显著高于对照（n=54）的5.6%；② CD炎症（n=29）及非炎症结肠活检样本（n=45）中的变形杆菌属相对丰度显著高于对照（n=40）；③ CD患者中分离出的24个变形杆菌属单克隆均属于奇异变形杆菌；④ 选取其中2个分离株，在体外可粘附并入侵肠道上皮细胞系、增加促炎因子（IL-18、IL-1α）产生、促进细胞坏死，诱导NOD、JAK-STAT、MAPK信号通路活化；⑤ 奇异变形杆菌可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。 Elucidation of Proteus mirabilis as a Key Bacterium in Crohn’s Disease Inflammation 【主编评语】变形杆菌属是一种革兰氏阴性兼性厌氧杆菌，近期研究表明变形杆菌属物种与肠切除后的克罗恩病（CD）复发相关。香港中文大学的黄秀娟（Siew C Ng）和于君与团队，近期与国外团队合作在Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现变形杆菌属在CD患者的粪便及结肠活检样本中更常见且丰度更高，而从患者体内分离出的变形杆菌属均属于奇异变形杆菌。进一步研究发现，奇异变形杆菌在体内外均可诱导炎症应答，并恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究提示，奇异变形杆菌可能在克罗恩病的发病机制中起到关键作用。（@szx） 王炜+李小卫+杨朝勇：新方法看清菌群在肠内的3D空间分布Angewandte Chemie International Edition[IF:12.959] ① 开发一种结合组织透明化和新型右旋氨基酸（DAA）标记的策略，能实现肠道细菌的原位3D高分辨率定量成像；② 首先通过腹腔注射荧光DAA探针来标记小鼠固有肠道菌群，然后使用CUBIC对肠道组织进行透明化处理，再用共聚焦显微镜进行整组织成像，从而获得肠道菌群在肠内分布情况的3D图像，并能进行定量分析；③ 用该方法意外地在被认为是无菌的小肠隐窝中观察到菌群的存在，且在肠炎模型中检测到小肠的前三分之二肠段存在显著的细菌过度生长。 Three‐dimensional Quantitative Imaging of Native Microbiota Distribution in the Gut 【主编评语】受限于现有的研究方法，人们对于肠道菌群在肠道内的三维空间分布情况仍所知甚少。上海交通大学的王炜、李小卫和杨朝勇与团队，在Angewandte Chemie发表的一项最新工作中，报道了一种结合了组织透明化和新型DAA在体标记策略的方法，能实现肠道细菌在肠道内的原位3D高分辨率定量成像。该方法有助于直观地揭示菌群-宿主之间的相互作用，3D荧光图像非常炫酷，推荐专业人士参考。（@mildbreeze） 王卫庆+李俊桦：小檗碱+益生菌，更好改善糖尿病Nature Communications[IF:12.121] ① 纳入409名2型糖尿病患者进行随机双盲对照试验，在庆大霉素预处理1周后，接受益生菌、小檗碱（BBR）、益生菌+BBR或安慰剂治疗12周；② 与安慰剂和单独使用益生菌相比，益生菌+BBR和单独使用BBR组的糖化血红蛋白改变更明显，益生菌能促进BBR对年长患者的血糖控制，BBR引起更多的胃肠副作用；③ BBR改变肠道菌群以及菌群相关的胆汁酸代谢（BA）和血液BA组成；④ BBR可能通过抑制布氏瘤胃球菌（R. bromii）产生次级胆汁酸DCA来发挥降血糖作用。 Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study) 【主编评语】小檗碱除了能治疗腹泻，对于一些代谢疾病也有改善作用，但其作用靶点和机制仍待研究。Nature Communications近期发表了由上海交大医学院附属瑞金医院王卫庆团队与深圳华大研究院李俊桦团队联合主导的一项多中心随机双盲对照临床试验，表明在抗生素预处理后，小檗碱（单独使用或与特定混合益生菌联用）能有效帮助2型糖尿病患者降糖，并揭示了其潜在的肠道菌群靶点和作用机制。这些发现为靶向肠道菌群以改善糖尿病等代谢疾病带来了新启示，具有临床应用前景。（@mildbreeze） 王娟+康禹：新方法揭示自闭症肠道菌群的“新”问题Science Advances[IF:13.116] ① 提出一种类配对队列策略，将肠道菌群代谢背景相似的自闭症（ASD）患儿和正常儿童进行配对比较，以鉴定ASD相关的菌群代谢通路；② ASD菌群在解毒的酶和通路方面有明显缺陷，主要涉及谷胱甘肽（关键的抗氧化剂和解毒酶辅因子）生成和有机毒素降解；③ 这些解毒酶的丰度与线粒体功能紊乱标志物负相关，提示菌群解毒功能对线粒体有潜在保护作用；④ 基于这些酶的的诊断模型能准确区分ASD和正常儿童（AUC 0.88），且诊断分数与ASD临床评分相关。 A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children 【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）与肠道菌群失调密切相关，但确切机制并不清楚。由于肠道菌群非常复杂、个体差异很大，对比疾病人群和健康人群的分析方法有时难以排除干扰去找到真正与疾病相关的菌群特征。北京大学医学部孤独症研究中心王娟、中科院北京基因组研究所康禹与团队在Science Advances发表的一项最新研究中，提出了一种“类配对”（quasi-paired）队列研究策略，能将原本的队列转化为配对队列，不仅控制了个体多样性，而且增加了统计功效。通过这种方法，他们挖掘出与ASD高度相关的菌群代谢功能特征，表明ASD患儿存在菌群解毒能力不足的问题，这可能造成了内/外源性毒素在体内的积累，从而导致发生ASD的一个主要病理变化——线粒体功能紊乱。此外，基于ASD相关微生物解毒酶的诊断模型可以较好的分辨出ASD患儿，并与ASD临床评分存在一定关联。这些发现阐释了肠道菌群在ASD发病机制中的一种新作用，提示旨在恢复菌群解毒功能的干预方法或能用于治疗ASD，该研究提出的类配对队列策略，对于进行疾病相关菌群研究也有重要参考意义。（@mildbreeze） Nature Reviews：肠-脑轴中的微生物分子（观点）Nature Reviews Neuroscience[IF:33.654] ① 肠道菌群能通过生物合成以及代谢宿主底物（如胆汁酸和类固醇激素）和膳食分子（如氨基酸、多糖、多酚），产生微生物相关分子模式、毒素、次级胆汁酸、激素及其活性代谢物、神经递质、吲哚、多胺、酚类、SCFA等菌群代谢物；② 这些代谢物可通过激活迷走神经、刺激肠内分泌细胞、免疫介导的信号和运输至大脑等途径，作用于大脑；③ 从而对脑细胞（如神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞）产生细胞特异性的影响。 Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions 【主编评语】多种神经疾病与肠道菌群失调相关，对小鼠模型的研究正在逐步揭示其中的因果关联和机制。Nature Reviews Neuroscience近期发表的综述性观点文章，重点探讨了细菌代谢物等菌群分子在肠-脑轴调控中的研究进展，描述了具有潜在神经调节活性的细菌代谢物，举例介绍了从肠道菌群到大脑的多种信号通路机制，并讨论了肠道细菌分子可能对特定脑细胞产生的直接影响。非常值得专业人士参考。（@mildbreeze） 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，周云燕，周旸，szx，广西妇幼营养陈彬林，大力，Lexi，湖人总冠军，Unbroken |
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