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CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。目前，这类疗法已被证明在治疗血癌方面临床疗效显著，其“代言人”Emily Whitehead（6岁时急性淋巴细胞白血病复发后病情危急）在2012年接受CAR-T疗法治疗后癌症完全消失，去年已经上高中了。 不过，虽然在治疗血癌方面表现惊人，但利用这类细胞疗法治疗实体瘤仍面临诸多挑战，如肿瘤特异性实体瘤靶点数量有限、CAR-T细胞无法有效浸润到实体瘤中、CAR-T细胞的持久性不足等。  1月2日，最新发表在Science杂志上的一项研究中，来自德国BioNTech公司的研究团队报道了一种改善CAR-T疗法治疗实体瘤疗效的新方法——CAR-T细胞+RNA疫苗（CARVac）。  具体来说，为了克服CAR-T疗法在实体瘤中的应用障碍，科学家们聚焦了一种在多种实体瘤中高表达的新型肿瘤特异性抗原Claudin 6 (CLDN6，在健康成人组织中不表达)。除了设计靶向CLDN6的CAR-T细胞，他们还开发了一种用于促进CAR-T细胞在体内扩增、持久性和有效性的RNA疫苗CLDN6-LPX（本质是编码CLDN6的RNA）。 研究首先在移植了人类卵巢癌的小鼠中评估了包含4-1BB共刺激域的二代CLDN6-CAR-T疗法。结果显示，治疗开始两周内，小鼠中被移植的人类肿瘤完全消退。此外，在治疗后长达25天的观察期内，循环 CLDN6-CAR-T细胞一直可被在接受治疗的小鼠体内检测到。  接着，研究调查了RNA疫苗对CLDN6-CAR-T疗法疗效的影响。荷瘤小鼠接受了亚治疗剂量（sub-therapeutic doses）的小鼠CLDN6-CAR-T细胞与CLDN6-LPX联合治疗或前者单药治疗。结果显示，小鼠CLDN6-CAR-T细胞单药治疗不能完全控制肿瘤，肿瘤未消退，只是生长延迟。相比之下，接受小鼠CLDN6-CAR-T细胞+CLDN6-LPX疫苗联合治疗的10只小鼠中，有6只小鼠的大肿瘤被完全抑制，中位生存期显著提高。 之后，研究人员又在卵巢癌异种移植小鼠模型中测试了CLDN6-LPX对人类CLDN6-CAR+ T细胞的影响，结果显示，疫苗联合亚治疗剂量（105/ animal）人类CAR-T细胞治疗完全抑制了晚期肿瘤，而接受人类CAR-T细胞单药治疗的小鼠肿瘤迅速进展（图4D）。  总结来说，研究人员认为，这一成果提供BioNTech首个CAR-T候选产品BNT211（即该研究中使用的靶向癌胚抗原CLDN6的自体CAR-T细胞疗法）的临床前概念验证数据，揭示了CLDN6作为CAR-T疗法治疗实体瘤理想靶点的潜力，并提出了利用RNA疫苗（CARVac）提高CAR-T细胞抗肿瘤疗效的策略。 据悉，该公司计划在今年启动BNT211治疗实体瘤（包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌）的首个I/II期临床试验。 最后，值得一提的是，RNA疫苗先前已被成功用于增强靶向CLDN18.2和CD19的CAR-T细胞的疗效。结合这项最新证据，科学家们认为，靶向癌症生物标志物的RNA疫苗可能能够提高多种不同类型CAR-T细胞的抗癌作用。  小结  相关论文： [1] K. Reinhard et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science（2020）. 参考资料： 1# BioNTech Announces Publication of Preclinical Data for First-in-Kind CAR-T Cell Therapy Approach Targeting Solid Tumors in Science（来源：BioNTech） 2# Supercharged immune cells shrink tumours with RNA vaccine’s help（来源：Nature） 3# mRNA治疗领先企业BioNTech登陆纳斯达克，已靠合作营收过亿，这个领域为何被看好？（来源：动脉网） 4# 欧洲最大生物技术独角兽BioNTech成功登陆纳斯达克IPO，市值32亿美元 | 医线追踪（来源：贝壳社） 新靶点 NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2 新疗法 双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂 新机制 PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞 流行病学 脑卒中 | 炎症性肠病 | 儿童癌症 | 淋巴瘤和骨髓瘤 | 胃癌 | 多发性硬化 | 中国前十大死因 | 高血压 | 全球癌症地图 |
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