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免疫检查点抑制剂（ICI）在过去的10年里彻底改变了癌症患者的治疗。PD-1和PD-L1抗体在多种癌症中显示了显著的抗肿瘤活性。然而，尽管PD-1抗体治疗在多种肿瘤类型中取得了成功，但只有一小部分患者从治疗中获得了长期的临床益处。因此，科学家们对开展联合治疗以提高免疫检查点抑制的疗效产生了极大的兴趣。 新抗原源于癌细胞的突变，是T细胞介导免疫的重要靶点。肿瘤中的高水平新抗原负荷与接受抗PD-1治疗的多种类型肿瘤患者的良好临床应答和无进展生存期（PFS）改善相关。 近期，BioNTech US公司的Lakshmi Srinivasan及丹娜法伯癌症研究院的Patrick A. Ott研究小组合作取得一项新突破。他们的最新研究展示了首个开放性针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的个性化新抗原疫苗联合PD-1阻断疗法Ib期的临床试验（NCT02897765）结果，这些数据支持该方案对晚期实体瘤患者的可行性、安全性和免疫原性。相关研究于10月15日发表在Cell上。 图片来源：Cell 具体来说，这项研究对不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关的非小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者开放，并在美国9个主要的癌症中心进行招募。主要研究终点包括评估安全性、客观应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及血液和肿瘤的全面免疫分析。 为了生产个性化的新抗原疫苗NEO-PV-01，研究人员首先通过对每个患者福尔马林固定的肿瘤样本进行全外显子和RNA测序以鉴定肿瘤突变，并将这些突变信息与疫苗制造纲要中概述的血液中的正常细胞相比对（下图A）。然后使用生物信息学算法选择由体细胞突变编码的高质量新抗原表位，并对新表位进行优先排序。 NEO-PV-01疫苗的制造、临床研究设计和患者给药（图片来源：Cell） 每一种新抗原疫苗由20种独特的肽组成，大小在14到35个氨基酸之间，并与佐剂poly-ICLC混合给药。在生产疫苗的同时，患者使用纳武利尤单抗治疗12周。从第12周开始注射NEO-PV-01，在3个月内进行了5次激发（Priming）接种和2次强化接种，从而构成一个完整的NEO-PV-01疗程。在疫苗接种和接种后两个时间段内继续使用纳武利尤单抗（上图B）。 2016年11月至2018年8月，共有82例至少接受过1剂纳武利尤单抗的患者登记，其中60例患者（27例黑色素瘤、18例非小细胞肺癌、15例膀胱癌））接种疫苗。 就NEO-PV-01与纳武利尤单抗联用的安全性和耐受性而言，接种疫苗的患者最常见的不良反应是注射部位反应和流感样疾病（分别占52%和35%）。注射部位反应通常表现为短暂的局部发热和红斑。除1例注射部位出现2级红斑的患者外，所有病例均为轻度（药物不良事件常见术语标准1级）。注射部位相关不良事件未导致任何患者NEO-PV-01剂量中断或停药。治疗相关事件方面，仅2例出现R3级严重程度的副作用，其中1例为低钾血症和皮疹，未观察到与治疗相关的严重不良事件。 对截至2019年8月至少12个月的随访数据进行客观缓解率（ORR，实体肿瘤的疗效评价标准 1.1 版）、PFS和总生存期（OS）分析。在接种疫苗的患者（N=60）中，黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的ORR（95%置信区间[CI]）分别为59%（39%–78%）、39%（17%–64%）和27%（8%–55%）；中位PFS（95%CI）分别为23.5个月（6.6, NE）、8.5个月（3.9, NE）和5.8个月（2.8, 12.7）；1年总生存率分别为96% (76%–99%)、83% (57%–94%)和67% (38%–85%)。在黑色素瘤和非小细胞肺癌队列中，接种疫苗患者的中位OS未达到，而膀胱癌队列的中位OS为20.7个月（4.8, NE）。这些数据与抗PD-1单药治疗的历史数据相比，具有良好的优势。 ITT set = intention-to-treat set，指82例至少接受过1剂PD-1抗体的患者组（图片来源：Cell） 进一步研究表明，肿瘤突变负荷和表位质量是影响新抗原疫苗联合抗PD-1治疗应答的重要决定因素。此外，NEO-PV-01联合PD-1抑制剂在所有肿瘤队列中都能诱导特异和持久的T细胞对新抗原表位的应答，新抗原疫苗特异性T细胞具有潜在的细胞毒性，能迁移到肿瘤中，并杀死癌细胞。 考虑到在肿瘤中检测到记忆和潜在的细胞毒性T细胞，研究人员推断新抗原特异性T细胞杀死肿瘤细胞可以释放额外的表位，从而产生更广泛的新抗原特异性免疫应答。这种被称为表位扩散的现象，之前曾有研究报道其对扩大T细胞对疫苗的应答十分重要。 接下来的评估实验显示，表位扩散反应的程度在所有3个肿瘤队列中与更长的PFS相关。该结果表明由NEO-PV-01产生的新抗原诱导的T细胞不仅能够转移到肿瘤中，而且通过杀死肿瘤细胞导致释放额外的新抗原，这些新抗原成为额外的T细胞靶点。表位扩散可能是一个自我放大过程。这提示对表达的新抗原产生广泛的免疫应答，可能只需针对肿瘤表达的新抗原的一个子集。表位扩散的产生可能有助于控制不表达主干（truncal）新抗原的肿瘤细胞，因此可能是控制肿瘤异质性的一种机制。 最后，研究人员在黑色素瘤队列中观察到NEO-PV-01疫苗接种后的主要病理反应（Major Pathological Responses）。结果显示在治疗前（95%）和疫苗接种前（40%）活检中存在大量肿瘤。然而，在接种疫苗后的时间点获得的5个核心活检中，没有任何残余活瘤的证据。值得注意的是，在疫苗接种前和接种后的时间点，肿瘤中CD3+T细胞的浸润增加（下图）。 图片来源：Cell 另外，对19例黑色素瘤患者在同一解剖学部位的3个时间点（疫苗接种前、中、后）进行肿瘤活检，并评估与治疗相关的病理反应的结果表明，表位扩散与疫苗接种后肿瘤细胞减少有关。 综上所述，该研究证明了这种基于新抗原的个性化疫苗与PD-1抑制剂联用以产生全新的抗原特异性CD4+和CD8+T细胞的可行性和安全性，这些细胞表现出记忆表型，具有细胞毒性、突变特异性和持久性，并能迁移到肿瘤中，介导肿瘤特异性免疫杀伤。 此外，利用外周血和肿瘤生物标志物来选择患者以进行未来随机研究是有希望的。这些额外的研究对更好地改进这项方案，并确定个性化新抗原疫苗与PD-1抑制剂结合是否可以在癌症治疗中发挥良好作用是必要的。 |
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