【原】Sirtuin 1缺失通过破坏溶酶体完整性改变乳腺癌细胞分泌组、外泌体分泌增加| Developmental Cell

hzangs 2020-11-06

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Sirtuins是NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在许多生理过程和疾病中发挥重要作用。这个酶家族由7个成员组成，它们在细胞中的位置和功能各不相同。Sirtuin 1 (SIRT1)是该家族中研究最广泛的成员之一，主要是因为它在酵母和哺乳动物中的异位表达导致寿命延长。然而，SIRT1已被认为在癌症中扮演多种角色，在某些情况下，甚至是相互矛盾的角色。一些研究表明，SIRT1增强了癌症表型，而另一些研究表明，SIRT1具有抑制肿瘤的功能，例如在高侵袭性乳腺癌中，SIRT1表达的降低与肿瘤的扩张和转移扩散相关。鉴于这些发现，SIRT1表达减少如何增强乳腺癌进展的细胞表型值得研究。该研究发现了SIRT1和溶酶体功能之间的联系。解除这一过程的调控，导致产生具有独特成分的分泌组，包括外泌体和溶酶体水解酶，促进细胞存活和侵袭性活动。

外泌体是一种细胞外囊泡（EVs）。它们吸引了大量的关注，因为它们包含各种蛋白质、RNA转录本和microRNA，并对包括癌症在内的多种疾病产生影响。根据外泌体的大小和生物发生，外泌体可以与其他主要类型的EV和微泡(MVs)区别开来。MVs直径范围从0.2到2.0 μm,直接从质膜出芽形成,而外泌体直径∼30-150 nm，从多泡小体中分泌出来。

这两种类型的EVs都可由癌细胞产生的，可将货物转移到邻近的癌细胞，刺激癌细胞的生长和存活。然而，来自癌细胞的EVs也能影响正常细胞，赋予它们癌细胞的几个特征，包括具有不依赖锚定生长的能力。来自高侵袭性癌细胞的EVs也能促进化疗耐药性、肿瘤血管生成和代谢重组。特别是外泌体参与了转移前生态位的形成和增强器官特异性转移。

有人认为溶酶体功能可以通过改变MVBs的命运来影响外泌体的生物发生。然而，这是如何发生的还不清楚。来自康奈尔大学的研究人员在近期的Developmental Cell 杂志上发表文章，描述了一种机制，通过减少乳腺癌细胞中SIRT1的表达来改变溶酶体活性，从而导致细胞分泌的外泌体数量增加，以及其组成成分的显著变化。

具体来说，SIRT1敲低或该酶的药理抑制破坏了溶酶体空泡型H+ ATP酶(V-ATPase)质子泵A亚基(ATP6V1A)的mRNA编码，导致其表达减少。ATP6V1A水平的降低削弱了溶酶体降解活性，并导致MVBs的增大，随后MVBs与质膜融合，释放出包含不同成分的外泌体，并强烈促进细胞存活和迁移。进一步研究证明，当SIRT1表达降低时，可溶性溶酶体luminal蛋白的分泌明显增加，即组织蛋白酶降解细胞外基质，使肿瘤细胞侵入周围组织。综上所述，这些发现表明SIRT1如何通过确保适当的溶酶体功能在细胞生物学中发挥重要作用，并在此过程中影响细胞的分泌体。此外，该研究还解释了SIRT1表达的降低如何促进乳腺癌细胞的侵袭性。

SIRT1在调节外泌体生物发生和水解酶分泌中的作用模式图。SIRT1下调通过破坏溶酶体功能改变乳腺癌细胞的分泌组。乳腺癌细胞中SIRT1水平的降低降低了ATP6V1A转录本的稳定性，并导致相应的ATP6V1A蛋白表达的减少。这损害了溶酶体的功能，并导致通常在溶酶体中降解的MVBs与质膜融合并释放其内容物，即外泌体和水解酶。

亮点：

在侵袭性乳腺癌中，SIRT1的表达经常降低；
降低乳腺癌细胞中的SIRT1水平会破坏溶酶体酸化；
SIRT1的缺失导致促进细胞的侵袭和存活的分泌组的产生；
SIRT1通过调节V-ATPase的表达来调节这些作用。

参考文献：

Arash Latifkar, Lu Ling, Amrit Hingorani, Eric Johansen, Amdiel Clement, Xiaoyu Zhang, John Hartman, Claudia Fischbach, Hening Lin, Richard A. Cerione, Marc A. Antonyak. Loss of Sirtuin 1Alters the Secretome of Breast Cancer Cells by Impairing Lysosomal Integrity. Developmental Cell Published: April 11, 2019 DOI:https:///10.1016/j.devcel.2019.03.011