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【NEJM】COMBI-AD研究:5年RFS率达52%!达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤持久获益

 医药魔方 2020-11-06

一分钟速览研究精要

在2020年9月17日于NEJM上发表的文章中,达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗黑色素瘤的III期研究公布了基于COMBI-AD试验扩展随访的5年分析,包括无复发生存期(RFS)和无远处转移生存期。

结果表明,经过5年的随访,对于患有BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者,使用达拉非尼(BRAF抑制剂)联合曲美替尼(MEK抑制剂)的12个月辅助治疗可增加无复发生存率达到52%(安慰剂组36%),总生存(OS)事件数尚未达到预设,且不会带来长期毒副作用。


▲主要研究结论(来源:NEJM)

01

研究背景


此前发表的对于III期临床研究COMBI-AD的主要分析显示,对于BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者,12个月的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗相比安慰剂显著延长3年RFS(58% vs. 39%;风险比,0.47;95% CI, 0.39-0.58; P<0.001)。中期分析时,OS结果支持达拉非尼+曲美替尼优于安慰剂(86% vs. 77%;风险比,0.57;95%CI,0.42-0.79;P=0.0006),然而未达到预先规定的显著性阈值(P=0.000019)。为进一步证实RFS获益的稳定性,需要更长期的生存数据。

02

研究方法


COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验,自2013年1月至2014年12月在25个国家的169家研究中心入组870例有BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者,随机分组接受12个月的口服达拉非尼(剂量为每日2次,每次150 mg)+曲美替尼(每日1次,每次2 mg)或者两种匹配的安慰剂治疗。

主要终点为无复发生存期,定义为从随机分组至疾病复发或任何原因所致死亡的时间。次要终点包括总生存期、无远处转移生存期(定义为从随机分组至首次远处转移或死亡日期的时间,以先发生者为准)和安全性。由于没有达到方案规定的事件数量,尚未进行总生存期分析。

03

研究结果


基线数据:截止至2019年11月8日,联合治疗组的278例(63%)患者和安慰剂组的234例(54%)患者仍在接受随访。两组患者基线特征分布均衡。最短随访时间为59个月,联合治疗组患者中位随访时间为60个月,安慰剂组为58个月。

主要终点:随访5年时,在联合治疗组和安慰剂组中,无复发生存的患者百分比分别为52%(95%CI,48-58)和36%(95% CI,32-41)(复发/死亡风险比,0.51;95%CI,0.42~0.61)。所有患者亚组中,无复发生存期的风险比均支持达拉非尼+曲美替尼优于安慰剂。

▲意向治疗人群无复发生存期的KM曲线分析
注:图中的阴影标记表示数据删失。AJCC-7:美国癌症联合委员会癌症分期手册第七版;NR:未达到。(来源:NEJM)

根据AJCC-7标准,基于生存数据的Kaplan–Meier分析显示,联合治疗组的无复发生存期持续时间长于安慰剂组。然而,根据修订的AJCC-8标准对无复发生存期进行事后分析,结果显示在IIIA、IIIB、IIIC和IIID期黑色素瘤患者中,联合治疗组与安慰剂组的获益相近。

次要终点方面,在联合治疗组和安慰剂组中,无远处转移生存的患者百分比分别为65%(95% CI,61-71)和54%(95% CI,49-60)(远处转移/死亡风险比,0.55;95%CI,0.44-0.70)。根据AJCC-7标准,基于无远处转移生存期的分析显示,无论疾病分期如何,均支持联合治疗组优于安慰剂组。

▲意向治疗人群无远处转移生存期的KM曲线分析
注:该分析纳入首次复发部位为远处转移的患者。根据方案,在局部区域部位首次复发的患者中,不需要随访远处转移,如果随访不完整,则在局部区域复发时删失数据。(来源:NEJM)

安全性分析显示,随访期间在严重不良事件的发生率或严重程度方面,两组之间并未观察到有临床意义的差异。

作者评论说,这项为期5年的分析发现,达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗12个月可使携带BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者获得持久的长期、无复发生存获益,这种获益可持续至治疗结束后数年。与预期一致,绝大多数患者仅在最初12个月治疗窗内发生治疗相关不良事件且是一过性的,一般在中止或中断治疗后缓解。

在BRAFV600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者的III期试验的5年随访结果表明,与安慰剂相比,12个月的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗延长了无复发生存期或无远处转移生存期,且无明显的长期毒性作用。达拉非尼+曲美替尼辅助治疗对长期总生存期的影响仍有待确定。

Tips



参考资料:
1# R. Dummer, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. The NEJM, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2005493

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