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编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 导读数以万亿计的微生物组成肠道(肠道微生物群)，影响人类生理健康和疾病的各个方面。免疫球蛋白A (IgA)是黏膜表面产生的最丰富的抗体同型，每天有近2克的IgA分泌到肠道中。分泌IgA (SIgA)对病原体和毒素提供关键的保护，但也可以直接与肠道中的共生细菌结合并“包裹”它们。SIgA的共生微生物靶向作用可以改变小鼠和人类肠道菌群的组成，调节细菌的行为，增强宿主-菌群的稳态。 原名：Immunoglobulin A and the microbiome 译名：免疫球蛋白A和微生物组 期刊：Current Opinion in Microbiology IF：6.916 发表时间：2020.8.3 通信作者：Noah W. Palm 通信作者单位：美国耶鲁大学医学院免疫生物学系 健康的人体肠道中含有数百种非致病性细菌。然而，肠道也是病原体的主要入口。因此，肠道免疫系统的首要任务是消灭病原体，同时容忍甚至促进共生微生物的定植，颌脊椎动物适应性免疫的出现与宿主相关微生物群落日益复杂的发展密切相关。这种相关性表明，适应性免疫可能在维持宿主-微生物区系内稳态中发挥关键作用。粘膜表面适应性免疫反应的一个关键特征是免疫球蛋白A (IgA)的产生和分泌。IgA是粘膜表面产生的主要抗体同型，每天有近2克的IgA分泌到肠腔。分泌性IgA (SIgA)是唯一一种稳定存在于肠腔内的抗原特异性免疫，因其在抵抗肠道病原体中的作用而闻名。然而，SIgA也会以的稳定状态附着并包裹住肠道中的共生细菌。因此SIgA的理想位置是加强宿主-微生物区系的稳态。小鼠只编码一种IgA，而人类可以同时产生IgA1和IgA2。IgA通过聚合的Ig受体(pIgR)分泌到肠腔内，与二聚体IgA结合并介导其穿过上皮细胞到达根尖上皮表面。经胞吞作用后，pIgR的裂解导致SIgA的释放，SIgA由二聚体IgA和pIgR的胞外部分组成，称为分泌成分。SIgA专门用于粘膜防御，且高度糖基化，高度抗蛋白酶裂解。SIgA对肠道菌群的影响已经在小鼠和人类中进行详细的研究。缺乏IgA或粘膜抗体反应缺陷的小鼠肠道菌群失调，包括整体微生物多样性减少，细菌组成改变，对肠道炎症的敏感性增高，以及细菌易位增加。粘膜抗体反应缺陷的小鼠的微生物群组成的改变可发生在小肠和结肠。例如，活化诱导的胞苷脱氨酶缺乏(AID - /−)小鼠，既缺乏类转换重组(CSR)，也缺乏体细胞超突变(SHM)，在小肠中表现出分段丝状细菌(SFB)异常繁殖，而结肠微生物群受到的影响较小。相比之下，pIgR缺陷或重组激活基因1 (Rag1)的小鼠在盲肠和结肠中显示出不同的微生物结构，而pIgR−/−小鼠的回肠微生物群与对照组小鼠相当。这些研究中微生物变化的位置和严重性的不一致可能是由于不同小鼠模型之间的固有差异，或者是由于不同小鼠设施之间微生物组成的差异。IgA反应过度或IgA基因改变的小鼠也表现出肠道微生物群紊乱，粘膜防御受损，以及代谢受损等肠外症状。总的来说，这些研究表明，IgA在小鼠肠道菌群组成的形成中起着至关重要的作用。与对照组相比，具有粘膜抗体反应缺陷的人的肠道微生物群组成也发生了变化。选择性IgA-缺乏症(SIgAd)是人类最常见的原发性免疫缺陷症，其特征是缺乏IgA，同时所有其他亚型的正常产生。具有SIgAD的个体在肠道菌群组成方面表现出适度但显著的改变。然而，与小鼠不同的是，SIgAd中粪便微生物群的整体多样性并没有显著改变，且观察到的生态失调相对较轻，可能是由于IgM的代偿分泌，当缺乏IgA时，pIgR将IgM有效地经其进入肠管腔。相反，缺乏所有抗体同种型的具有常见可变免疫缺陷（CVID）的患者表现出粪便微生物群改变，微生物多样性降低，细菌移位水平提高。值得注意的是，IgA反应有缺陷的小鼠和人类都表现出肠道内微生物组织的改变。例如，在野生型(WT)小鼠中，SFB通常局限于回肠末端，但在AID - /−小鼠中，SFB会扩展到小肠上部。在WT小鼠盲肠中观察到的腔内和粘膜微生物组之间的差异在pIgR-/-小鼠中消失。并且，在SIgAd患者的粪便微生物群中，口腔微生物组的成员过多。这些观察结果表明，SIgA可能会增强肠道中健康的微生物生物地理特征。SIgA也被分泌到哺乳期母亲的母乳中，在新生儿产生自己的分泌抗体之前，支持早期肠道菌群的建立和成熟。未接受母体IgA的小鼠表现出肠道稳态和屏障完整性的终生缺陷，病原体易位增加，对肠道炎症的敏感性增加。母体IgA对后代的长期影响代表免疫经验的跨代表观遗传遗传学的一个有趣例子。例如，母体来源的SIgA水平决定婴儿肠道RORγ+调节性T细胞池的大小，与成年期IgA产生负相关。此外，微生物定植之前人类胎儿中共生反应性B细胞的积累支持共生反应性抗体对出生后微生物群组装的进化重要性。确实，SIgA调节微生物群的成熟，从新生儿状态（以γ-变形杆菌，尤其是肠杆菌科为主导）到成熟状态（以拟杆菌属和Firmicutes为主导），并且与未能诱导对肠杆菌科的适当IgA反应有关。随着婴儿坏死性小肠结肠炎的发展。因此，IgA在整个生命周期以及几代人的“健康”肠道菌群的建立和维持中都起着至关重要的作用。SIgA可以通过多种机制与微生物结合并“包被”微生物（图1），包括经典的微生物抗原特异性抗原识别，非抗原特异性聚糖介导的相互作用以及微生物编码的超抗原与SIgA的细菌结合。总体而言，通过流式细胞仪检测，在健康个体中，大约40-80％的回肠菌群和5-40％的粪便菌群被IgA覆盖。在炎症性肠病（IBD）中，IgA包被显着增加，可达80％。宿主遗传学也可以影响肠道菌群的IgA包被程度。例如，在一项研究中，BALB / c小鼠中20-40％的粪便微生物被IgA包被，而C57BL/ 6小鼠中仅有1-2％的微生物被IgA包被。值得注意的是，即使在检查表面上相似的样本（例如，来自C57BL / 6小鼠或健康人的粪便样本）的研究之间，IgA包被的总体水平也有很大差异。多种因素可以解释这种变异性，包括不同设施中遗传相同的动物的微生物群之间的差异，以及不同群体使用的不同染色试剂和门控策略之间的差异。近年来，研究人员高度依赖于细菌荧光激活细胞分选结合16S rRNA基因测序来以分类群特异性方式探索IgA涂层的模式。这些研究表明，单个细菌物种和菌株显示出不同水平的IgA涂层，范围从无法检测到的许多微生物涂层到高水平的特定微生物涂层。以IgA为靶标的微生物的谱图既包括有益物种，也包括潜在致病物种。例如，来自 Lactobacillus, Akkermansia, and Dorea的多种物种，通常被认为是共生微生物，是健康人和小鼠中SIgA的常见靶标。这些微生物的SIgA涂层在疾病中减少，表明这些相互作用可能会增强宿主-微生物群的共生。疾病相关病理细胞通常显示最高水平的SIgA涂层，而IgA的共生微生物靶点通常是低涂层(Akkermansia除外)。因此，我们和其他人提出，IgA涂层可以用作鉴定与肠道免疫系统密切相互作用并塑造健康和疾病免疫功能的特定微生物物种和菌株的代理。事实上，从慢性肠道炎症(如IBD和脊椎关节炎)患者中分离出来的IgA+微生物会导致生理性小鼠模型中相应的表型，如结肠炎、肠病或炎性关节炎，而来自健康人类的IgA+细菌可以保护小鼠免受炎性疾病的伤害。区分IBD患者中潜在致病性IgA诱导细菌和健康对照中“有益”IgA诱导细菌的特殊功能仍然是研究的活跃领域。然而，一个有吸引力的模型是，潜在致病的物种表现出特定的特征或行为，触发强烈的炎症T细胞反应，而非致病的物种则诱导调节性T细胞反应。最后，来自同一物种的不同菌株可以表现出不同的IgA诱导和SIgA涂层。因此，IgA涂层可以区分具有不同免疫活性的同一菌种的菌株。
SIgA可以通过多种机制与肠道内的共生细菌结合并“包裹”它们，包括:1）菌株特异性微生物抗原的常规Fab依赖性抗原特异性识别。2）Fab依赖性结合结构上不相关的细菌抗原（即多反应性）。3）多种物种共有的常见细菌抗原（例如脂多糖）的Fab依赖性结合。
4）非常规的非Fab依赖性和非抗原特异性的聚糖介导的相互作用。令人费解的是，IgA涂层似乎对不同微生物种类和菌株的微生物定植有相反的影响(图2)——IgA靶向似乎限制某些肠道微生物的定植或繁殖，但提高其他微生物的定植、稳定性和弹性。SIgA通过中和作用和“免疫排斥”介导病原体的抵抗和清除。同样，IgA的靶向作用似乎也限制微生物群中特定成员的定植。在缺乏IgA的情况下，许多肠道细菌(例如变形杆菌和SFB)都是已知的病理细菌，它们可以引发或加重慢性炎症疾病，如在小鼠模型中出现的IBD。SIgA可能通过多种机制限制微生物的繁殖。SIgA涂层可通过调节细菌行为直接影响细菌适应性，例如通过抑制细菌生长，限制微生物运动和抑制细菌营养素利用，或在营养不良期间通过空间隔离微生物与肠壁而间接影响细菌适应性并通过蠕动促进细菌排出。除了限制或抑制微生物群中潜在致病成员的作用外，最近的研究表明SIgA还通过增强有益共生体物种的定植、生长和稳定性来支持宿主-微生物群的共生关系。根据计算机模拟，SIgA可以通过增强粘膜定植和防止由于蠕动而被冲刷，潜在地增加被包裹微生物的竞争适应度。例如，免疫球蛋白(IgA)对模型脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)表达的荚膜多糖的反应促进粘膜粘附，并赋予对同基因竞争对手的定植抗性。SIgA还可以通过影响细菌基因表达正向调控微生物定殖。例如，SIgA诱导拟杆菌中多糖利用位点的表达，促进结肠粘液的定植。SIgA还可以通过直接提供微生物可获得的聚糖促进共生微生物的生长，多种拟杆菌门细菌编码酶来利用修饰SIgA的聚糖。最后，IgA可以通过限制竞争对手的生长(“胜者为王”的动力学)间接地促进选定生物体的生长，提高肠道中微生物的整体多样性。
IgA涂层可能对肠道菌群的不同成员产生相反的影响，具体取决于所靶向的物种或菌株以及SIgA结合的机制。（a）SIgA可以通过多种机制限制或限制肠道菌群的潜在致病成员，包括：2）通过SIgA诱导的鞭毛蛋白表达下调限制细菌的运动和适应性。
4）凝集和/或束缚生长介导的团块形成促进和通过蠕动加速清除。
（b）SIgA还可以通过多种有益机制支持有益菌落的定植或生长，并通过多种机制增加肠道整体微生物多样性，其中包括：1）通过共生细菌促进结肠隐窝和粘液定殖。 2）通过SIgA来源的微生物可及的聚糖直接提供营养。 3）促进黏液联合和细菌代谢的改变，支持不相关的有益共生体的生长。 4）通过防止特定类群的过度生长（“胜者为王”的动态）间接促进细菌多样性。 微生物反应性IgAs可以通过T细胞依赖(TD)和T细胞不依赖(TI)途径产生。TDIgA反应主要在Peyer’spatch (PP)和肠系膜淋巴结(MLNs)中诱导，并被认为导致抗原特异性和亲和成熟抗体的产生。在没有T细胞的帮助下，TI机制的IgA诱导肠固有层和分离的淋巴滤泡(ILFs)产生多反应和低亲和抗体，通常被称为“先天”或“天然”IgAs。参与TD和TI途径的IgA分泌细胞可能来自不同的细胞系，B2细胞参与TDIgAs，而TI IgA主要由小鼠B1b系源性细胞产生。TD和TI IgA对维持宿主-微生物区系内稳态的相对贡献仍存在争议。最近的一篇综述很好地概述了这一争议的现状以及该领域中潜在的混乱来源;因此，我们在这里只简要讨论这个话题。在WT小鼠中，肠道内的IgA主要来源于TD反应，而T细胞缺失小鼠的整个胃肠道中产生IgA的B细胞和游离IgAs显著减少。然而，免疫球蛋白IgA包裹的肠道微生物在充分T细胞和缺乏T细胞的小鼠菌群中的比例是相似的。这表明，TI反应足以覆盖许多微生物物种，而靶向共生微生物的能力可能至少部分预先设定在B细胞库中。然而，表现出最高水平的IgA涂层的类群，包括大多数病原微生物，主要是TD IgA的靶标。因此，对被高度涂覆IgA的特定菌株的高度特异性反应主要是TD。人类和小鼠都表现出高度多样化的IgA抗体库，每个个体都是独一无二的，这可能有助于维持微生物群的多样性和稳定性。特别是SHM可促进IgA库的多样化，以应对在个体一生中不断变化的动态微生物群落。的确，人类和小鼠体内的IgA序列都表现出广泛SHM的特征。虽然高突变可以独立于T细胞发生，但T细胞可以极大地促进生发中心的SHM。传统上认为SHM可增加抗体对单个免疫优势抗原的特异性和亲和力。然而，面对肠道中不断暴露于多种共生微生物的情况，SHM也可能有助于种间反应性的形成-肠道SIgA的普遍特性，其中单个SIgA克隆与多种系统发育无关的细菌物种结合。然而，这些高突变在多大程度上影响微生物群的反应性和特异性，以及IgA超突变对微生物群落组成的总体影响，在很大程度上仍不确定。现在很清楚，SIgA在塑造宿主-菌群相互作用中起着至关重要的作用。然而，考虑到人类肠道菌群的复杂性和多样性，我们可能才刚刚开始了解SIgA对不同肠道微生物及其哺乳动物宿主之间相互作用的全部潜在影响。尤其是，对容纳在具有简化的和经过消毒的微生物群落的超清洁动物设施中的小鼠的依赖，可能使目前对SIgA-微生物相互作用的观点产生偏见。另一方面，许多环境因素混淆所有人类研究，并且人类微生物群之间广泛的个体间差异进一步加剧人类对SIgA-微生物群相互作用的研究。尽管面临这些挑战，但随着越来越多的科学家在该领域做出贡献，可以肯定的是，对IgA在塑造宿主菌群共生中的作用的理解将在未来几年中继续增长。
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