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重磅:辉瑞疫苗真的能拯救全世界吗?

2020-11-11  zjshzq

(申明:本文仅代表作者观点)

美国时间11月9日晨突发了一个重大好消息——辉瑞/BioNTech的新冠疫苗在三期临床试验的中期分析中显示有效率超过90%。这是新冠疫苗在三期临床试验中第一次显示出有效性,让全世界在新冠阴霾中看到了一丝曙光。

我们来个详解,回顾这个疫苗的身世,分析现在的结果,展望下一步的进展,顺便磕一下周边“八卦”。

1. 辉瑞/BioNTech的疫苗是啥

新冠疫苗进入临床试验的很多,以前的文章里我们也介绍过辉瑞/BioNTech的疫苗(链接见文末)。这里简单回顾一下。辉瑞/BioNTech的疫苗属于mRNA疫苗,和第一个进入临床试验的Moderna疫苗是同类。用的抗原是新冠的棘突蛋白——Spike蛋白。

从技术原理上来说,该疫苗用mRNA为载体,输入并在人体内表达新冠的Spike蛋白(强调一下,不是完整的病毒,只是病毒的一个蛋白)。被表达的Spike蛋白是外源物质,会引起人体免疫反应。当人体再遇到新冠病毒时,由于对Spike蛋白已有了免疫记忆,通过针对该蛋白的抗体等免疫反应,可以阻止病毒感染人体细胞,起到保护作用。

mRNA疫苗是较新的技术,还没有该类药物进入实用的先例。但mRNA疫苗比传统疫苗设计快——只需知道病毒基因组序列,在其中找出想用的抗原的序列就行,生产也相对容易——生产mRNA这样的核酸,比大量生产传统疫苗的蛋白更容易些(注意是相对容易,不是说绝对的简单,好比考别的重点大学比考北大清华容易,不是说上重点大学本身很容易)。由于这些优势,mRNA疫苗一直站在新冠疫苗研发的最前沿。

辉瑞/BioNTech的疫苗是两家公司合作。原创是德国生物技术公司BioNTech,这家公司一直从事mRNA载体技术——就是用mRNA来往人体递送药物,用到新冠是mRNA疫苗,但这个技术还可以扩展到别的药物。这家公司相对较小,要执行大规模临床试验以及大量生产一个药物比较困难。所以被戏称为“宇宙第一大药厂”的辉瑞就与BioNTech合作,一起开发这个疫苗。

有了辉瑞的助力,该疫苗的开发一直比较快。是美国最早进入大规模三期临床试验的几个疫苗之一——与Morderna、阿斯利康/牛津大学的疫苗处于最早的三驾马车。也一直被认为会是最早出有效性结果的疫苗。

另外,中国的复星医药也与BioNTech合作,引入了该疫苗在中国的开发,不过似乎没有太多相关进展的信息。

2. 现在这疫苗是啥结果

我们以前也讨论过,现在新冠疫苗最先出的结果会是有效性数据,这次辉瑞/BioNTech的消息也是关于有效性的。

具体来说,这次是疫苗在美国的三期临床试验的中期分析结果。

这个三期临床试验在美国已经招募了4万4千名志愿者。这些志愿者1:1随机分配到两组,一组接种疫苗,另一组接种安慰剂。接种分两次,间隔7天。在第二次接种完成的7天后(等这七天是为了让人体完成免疫反应的产生),开始追踪志愿者里的新冠感染事件。完整的试验会一直追踪到试验例有162例——FDA的标准是疫苗有效性至少50%,根据设计,等有总数162例时,辉瑞能明确疫苗是否有至少60%的有效性。

在辉瑞的最初试验设计里,在所有志愿者中有32例感染后,会做中期分析,看看疫苗是否有效——即感染是不是主要在对照组,而非疫苗组。因为如果疫苗非常有效,比如90%有效,不用等到162例感染,在较少的感染病例时,两个组也会有显著区别。注意,试验是双盲的,所以辉瑞能确认的只是总感染数,要靠独立的数据安全专家组去做分析,看具体感染发生在哪个组。

该疫苗是在7月进入三期临床,碰上32例感染时间不会很久,所以辉瑞CEO曾表示10月就能知道疫苗是否有效。但很多科学家都对辉瑞这32例的超低标准表示过质疑。在与FDA讨论后,辉瑞把标准提高到了62例。回到现实,等这次做中期分析时,所有志愿者里已经有了94例确诊新冠——这大概要“感谢”美国屡创新高的每日新增感染数。

在94例确诊病例中,疫苗组只有不到10%,剩下均发生在对照组。显示疫苗的保护作用达到了90%以上,可以说是初步明确了疫苗的有效性。对于处在新冠阴霾中的世界,无疑是一个里程碑。

3. 接下来干啥

既然有效了,接下来干啥?如果是想立刻打疫苗的,可能要失望了。

首先,目前有的是有效性数据,对于疫苗来说,光有有效性数据还不够,安全性数据也很重要。根据FDA提出的标准,任何紧急授权的新冠疫苗还需要在志愿者中跟踪中位两个月的安全性数据。辉瑞/BioNTech的疫苗还没到这个时间。

虽然现在中期分析未发现严重的不良反应信号,但辉瑞CEO也表示会等到跟踪时间中位数达到两个月后再汇总数据,向FDA沟通申请疫苗紧急授权。这个时间点会在11月的第3周。所以大家还要耐心等待。

其次,我们知道的只是top line数据,还有很多细节未知。辉瑞表示会把详细数据通过论文经同行评议,公布与众。等到那时,我们会知道更多细节,也能对这个疫苗有更多了解。

单从辉瑞本身的试验设计以及新冠疫情的现实角度,还有不少问题值得我们去细究,有些可能也无法通过这次的中期分析回答,在具体推广疫苗时得反复推敲权衡。

比如,辉瑞的试验设计里追踪的是轻症患者。疫苗能否阻止无症状感染以及是否减少重症感染未必能确认。这对疫苗今后的使用有多大影响得考虑,毕竟现在出现不少无症状感染,能否阻止这类感染对抗疫很重要。

然后疫苗的保护效果有多久?试验的设计里有效性跟踪是28天,即统计接种完成(第二次接种7天后计)后的28天里的感染病例。也就是说目前的90%以上有效性,是指一个月内的保护效果。长期保护效果如何,良好的保护效果有多久,以现在公布的信息无法得知。等完整数据发布时我们或许能知道更多,但这个保护时效问题值得大家关注。

作为中期分析,我们能得到的有效性、安全性数据也有限。辉瑞与FDA将遇到的一个难题是这个试验是否继续以及如何继续。从科学角度,最佳状况是保持试验继续进行,收集更完整的有效性安全性数据——毕竟作为疫苗,以后要给上千万甚至上亿健康人使用,小心驶得万年船。

但有了有效性的信号,如何继续将是难题——对于安慰剂组来说,继续试验等于剥夺了这些志愿者接受有效疫苗的机会,伦理上是个困境。即便让试验继续,也可能有志愿者决定退出以获得接种疫苗的机会——等到疫苗大规模推广了这类情况或会更普遍。必须得说,这完全是志愿者的自由,不能干涉,但我们要考虑这对整体试验的影响。

最后,虽然这次疫苗初步确认有效,离真正能大规模推广还有不少障碍。辉瑞表示2020年会有5千万剂疫苗可供应,对应的是可接种2千5百万人,对于市场需求来说显然是不够的,得根据感染风险来合理分配,短期内无法做到大规模推广。

此外,mRNA本身不是特别稳定,对应下来,辉瑞/BioNTech疫苗长期保存、运输需要在-80度这样的超低温。即便到了终端医院诊所,短期可以保存在-20度这样的低温环境,稳定存储的时间也比传统疫苗短很多。推广起来还有很多物流问题需要解决。总之,疫苗离老百姓是近了点,但还是有距离。

4. 辉瑞/BioNTech疫苗的花边

难得新冠药物能有如此的好消息,我们也轻松一下,说说辉瑞/BioNTech疫苗的花边趣闻。

如之前所言,这个疫苗的原创来自BioNTech,是德国的一家生物技术公司。在新冠疫情初期,美国政府决定通过政府资金资助疫苗研发,BioNTech就在考虑之内。但正常合作还不够,美国政府希望逼BioNTech签“卖身契”,所有疫苗只供给美国。这个奇葩要求传到了德国政府那里,引起举国震怒,直接回绝了美国的要求。可以脑补双方对话,美国“老子有钱,全卖给我”,德国“什么有钱,我看你是有病”。

BioNTech没拿美国政府的投资,但受到了辉瑞的青睐。而辉瑞也做了个当时看来挺奇葩的决定,不拿美国政府的赞助(有时真有有钱花不出去的情况),自己负担研发的财务成本,理由是“自己动手,自由自在(丰衣足食)”。《纽约时报》采访过辉瑞CEO,问“你们自己烧钱,已经投了10亿美元下去,万一最后FDA把你们的疫苗拒了,咋办?”辉瑞CEO表示“还能咋滴,把亏损记到财报里拉倒了呗(just write it off and call it a day)”。看来贫穷限制了记者的想象力。不过美国政府现已下了19.5亿美元订购1亿剂疫苗的订单,所以辉瑞不必担心亏钱了。

辉瑞制药CEO阿尔伯特·布尔拉

从疫苗进入三期临床的时间来看,Moderna的疫苗比辉瑞/BioNTech稍微早一点。但辉瑞疫苗两次接种间隔三周,Moderna是四周。接种完后,辉瑞等一周开始记录新冠感染事件来读取有效性数据,而Moderna是两周。凭着这些区别,一来一去,辉瑞/BioNTech疫苗反超了Moderna。

辉瑞对“第一”还特有势在必得的决心,愣是定下了四个中期分析,第一次分析还打算在仅有32例感染的时候。设计公布时挺有争议,被“群嘲”是想看结果想疯了。不过靠着美国非常争气的新冠感染率,如今第一次中期分析就拿到了94例感染,不必担心被指责凭32例感染就想让上亿人接种了。

玩笑归玩笑,这次辉瑞/BioINTech疫苗确实是个让人振奋的消息。而且这还是个有潜在外推意义的成功。因为从疫苗设计看,目前进入临床试验的疫苗都与这个疫苗一样,以Spike蛋白为抗原,辉瑞/BioINTech的结果为这样的设计策略下了定心丸。其它疫苗成功的可能性据此看也不低(当然还是要以临床试验结果为准,不能省略)。多个成功的疫苗能让大规模生产更迅速,推广更快。

恭喜辉瑞/BioINTech的成功,也感谢那些参与试验的志愿者与执行试验的医务人员、科研人员。这是遵从科学取得的成功,也告诉我们,只要继续遵循科学规律,我们一定能走出新冠阴影,看到光明



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    来自: zjshzq > 《肺》

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