|
△ Nature CAR-T疗法，中文叫“嵌合抗原受体T细胞疗法”，其实就是利用基因工程技术改造T细胞来治病，患者的T细胞从血液里被分离出来，一段编码嵌合抗原受体（CAR）蛋白的基因序列被引入这些T细胞中。其过程一般是：从病人血样中分离出免疫细胞→冷冻细胞→将它们运输到CAR-T工厂（实验室）→解冻→用病毒载体对其进行基因工程改造，使T细胞可以表达CAR→再冷冻送回医院→再解冻→最后将其回输给病人。一旦T细胞开始表达CAR蛋白，就会被驱使着捕杀癌细胞。这些CAR T细胞就像是“连环杀手”，一个CAR T细胞能消灭数千个癌细胞。 △CAR-T疗法流程简易版解析 | JAMA 自从去年下半年美国食品药品管理局（FDA）批准了2种CAR T疗法，用于难治性儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和成人复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，CAR T疗法开始成为医生手中一把崭新的利器。 CAR T疗法对血液系统恶性肿瘤的有效性高达80%~90%，这让它成了肿瘤界一颗耀眼的明星。然而，它也风险重重，比如脑水肿、细胞因子风暴。 2018年3月，美国朱诺医疗（Juno Therapeutics）的CAR-T疗法2期临床试验中，5名患者死于脑水肿，试验不得不终止。这样的重度脑水肿是困扰CAR-T疗法的一个主要问题，然而至今研究人员都不知道其确切原因。 CAR-T疗法的副作用还不只如此。将高度活跃的免疫细胞输入体内会引发极端后果。在诺华2015年开展的试验中，几乎半数受试者都出现了一种严重的免疫反应-细胞因子释放综合征，也叫细胞因子风暴，现在我们已经知道这是CAR-T治疗常见的一种副作用。一项在中国开展的多发性骨髓瘤1期临床试验中，35名受试者中，85%都发生了细胞因子风暴。 另一方面，由于CAR-T疗法是近年才发展起来的新技术，其长期效果目前还无法得知。要想未雨绸缪，预防其危害，办法之一可能是给细胞装上“自杀开关”，由一种小分子化合物控制其开启，这样一来，医生在需要的时候就能及时摧毁CAR-T细胞了，比如在发生脑水肿的时候。还有一种办法：把小分子作为开关，通过“打开”或“关闭”CAR蛋白来上调或下调T细胞的活性。这两种控制机制或许将在第二、三代CAR-T疗法中普及。 今天，CAR T虽然已成功上市，但其费用极高，耗时很长也是明显的缺点。以诺华的抗-CD19疗法为例，其标价高达47.5万美元/次，约是传统化疗的7倍！而且这笔高昂的花费中还不包括住院、后续随访检查的费用。操作流程所需时间更是长达22天！ 很多科学家、公司都在尝试将CAR T延伸到实体瘤治疗，但它要想与化疗竞争一线治疗的位置，就需要让操作变得更简单、生产细胞变得更容易，并且要像化疗一样可负担。 科学家们已经在朝这个方向走了，各施绝招：比如“异基因”CAR T——T细胞并非来自患者本人，而是来自其他人。 再比如，反正也是对T细胞进行基因改造，那就在加上CAR的同时，一并把检查点蛋白PD-1编码基因敲掉，这样一来，都不用联合检查点抑制剂了，那也是种很贵的药啊… 还有团队把现有操作步骤精简了：不需要把T细胞从身体里提取出来，在体内对它们进行改造。通过生物学可降解的纳米颗粒，携带编码CAR蛋白的基因，将之注入体内。这些纳米颗粒像刺一样扎向T细胞，一旦被T细胞吞噬就将它们装载的基因释放到细胞核。 还有另一种尝试：CAR-T补片，可以直接置于肿瘤处。 也许CAR T疗法很难成为实体瘤的一线疗法，但却可以给那些已经无药可治的病人一个新的选择。 参考文献：Nature 2017;552:S64-S66  好文荐读 ①CD19 CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤，环磷酰胺+氟达拉滨优于环磷酰胺 本文摘自《康复·生命新知》8月刊，欲知详情请扫码订购！
|
|
|
