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幽门螺旋杆菌治疗:高剂量二联疗法可以取代四联疗法吗?

2020-11-14  尚振奇

幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,HP)是一种革兰染色阴性螺旋状细菌,主要通过口-口途径在人与人之间传播。HP 从口腔进入人体后特异性地定值在胃型上皮,定值后机体难以自发清除,从而造成持久和终身感染[1]。据美国疾病预防控制中心(CDC)2020 健康黄皮书[2]介绍,世界上大约有三分之二的人群感染 HP,在发展中国家尤为常见。

感染 HP 通常没有症状,但是 HP 是引起消化性溃疡和胃炎的主要原因,其主要表现为胃部疼痛,较不常见的症状包括恶心、呕吐或食欲不振。与未感染的人相比,感染者患胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤(MALT)的风险增加了 2 到 6 倍。

无症状感染者不需要治疗;有活动性十二指肠溃疡或胃溃疡的患者如果感染,应接受治疗。治疗应根据个人情况确定。

目前我国推荐铋剂四联(PPI +铋剂+ 2 种抗生素)作为主要的经验性治疗根除 HP 方案(推荐 7 种方案)。然而随着克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率的增加,加上四联方案成本高、使用药物多导致患者依从性差等问题出现,新的抗 HP 感染方案的提出有着重要的意义,这其中就包括「高剂量二联疗法」。

1. 什么是高剂量二联疗法?

其实在 1989 年就已经提出二联疗法的方案。其使用的药物为常规剂量 PPI(奥美拉唑)+阿莫西林,但是其根除率只有 62.5%[3]。之后由 40 毫克奥美拉唑和 750 毫克阿莫西林(每日三次)组成的高剂量二联疗法(High dose double therapy,HDDT)于 1995 年首次被提出[4]

2017 年,陆军军医大学兰春慧团队提出了 14 天改良高剂量二联疗法方案(艾司奥美拉唑 20 mg qid + 阿莫西林 750 mg qid)。之所以称之为高剂量二联疗法,其二联指的是阿莫西林加一种 PPI,而高剂量指的是阿莫西林日剂量 ≥ 2 g/d(目前四联给药的阿莫西林日剂量为 2 g),同时用药频次增加到一天 3-4 次,与阿莫西林搭档的 PPI 也增加到相同的给药频次。



2. 高剂量二联疗法的理论依据


高剂量二联疗法的用药只有两种,即阿莫西林+一种 PPI。阿莫西林负责杀灭 HP,而 PPI 则辅助阿莫西林杀灭 HP。相较于四联疗法,减少了一种抗生素和铋剂。

I 为什么根治方案中需要使用 PPI?

PPI 通过特异性地抑制胃壁细胞 H+- K+- ATP 系统而阻断胃酸分泌,提高胃内 pH 值起到抑酸剂的作用。而 HP 的活性受胃内 pH 值影响,当 pH 值为 4-6 时,HP 可以存活,但是不能够繁殖,当 pH 值为 6-8 时,HP 处于繁殖状态,也就是说弱碱性的环境是 HP 繁殖的最佳环境,PPI 通过提高胃内 pH 值让 HP 大量繁殖,而作为抗生素的阿莫西林是繁殖期杀菌剂,其通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用,所以只有当 HP 繁殖合成细胞壁时,阿莫西林才起到杀菌作用。这里的 PPI 起的作用是「揪出隐藏的 HP」。

另外,使用 PPI 的另一个原因是:提高胃内 pH 值可以增加抗生素的敏感性。抑酸剂可以防止酸敏感抗生素(克拉霉素和阿莫西林)的降解增加其稳定性及在胃的黏膜浓度。

II 为什么需要高剂量高频次?

阿莫西林作为时间依赖性药物,其抗菌的活性有赖于 T % > MIC。即药物作用时间在最低抑菌浓度之上所占的比值。保证药物浓度在 MIC 之上的时间而不是已经在 MIC 之上仍然追求药物浓度。也就是说提高阿莫西林的抗菌活性在于延长给药时间和缩短给药间隔。对于根治 HP,只能使用口服剂型的阿莫西林,所以不能够通过延长输液的时间来提高药物疗效。而作为口服给药,能够做到缩短给药间隔,具体指的就是提高给药频次,即从四联的 bid 给药转变成 tid 或者 qid 给药。这就是高剂量二联疗法产生的理论基础。其实更准确的应该称之为「高频次二联疗法」。

从理论来讲阿莫西林一日三次或者四次给药的效果要好于一天两次给药。而提高单次给药剂量是其次的,只要保证一日三次或者四次给药,同时阿莫西林常规日剂量不超过 4 g,基于此方案的二联疗法应该都是可行的。至于实际之下的杀菌效果则需要更多的临床数据支持以及证据的更新。



3. 高剂量二联疗法的可行性


一项纳入 4 个随机对照试验(RCTs)、 829 例诊断为幽门螺杆菌感染的大剂量二联疗法(HDDT)与含铋剂的四联疗法(BQT)的系统评价及 meta 分析结果提到[5]:总体来看,意向性分析(ITT,Intention-To-Treat)HDDT 和 BQT 的根除率相近,分别为 85.5% 和 87.2%,RR 1.01(95% CI:0.96~1.06),P = 0.63,遵循研究方案分析(PP,Per-Protocol)根除率 88.4%,RR 1.00(95% CI :0.96~1.04),RR 1.00(95% CI :0.96~1.04),依从性 97.8%  :95.0%,RR 1.01(95% CI :0.99~1.04),P=0.32,但不良反应发生率 BQT (14.4% vs 40.4%),RR 0.42(95% CI :0.32-0.54),P < 0.00001。

另一项纳入 15 个试验,3818 例符合条件的质子泵抑制剂阿莫西林大剂量双药疗法(HDDT)治疗幽门螺旋杆菌感染的 meta 分析和系统综述提到[6]:HDDT 的根除率与推荐的三联疗法、四联铋疗法和非铋四联疗法的根除率均无显着性差异或优于推荐方案,RR 1.00(95% CI :0.96~1.05),P=0.870。通过分组分析和敏感性分析,这一发现是可靠的。试验序贯分析表明,HDDT 与对照方案相当,进一步的类似试验不太可能改变这一分析的结论。HDDT 组不良事件发生率显著低于 HDDT 组(RR :0.48,95% CI :0.37~0.64),p < 0.001)。

从以上的两篇 meta 分析分析可知,HDDT 与推荐的三联、四联疗法对幽门螺旋杆菌有相似的根除率,同时不良反应较少。

我国兰春慧团队纳入 232 例感染幽门螺旋杆菌的随机对照试验结果显示[7]:意向性(ITT)分析,改良二联治疗组(艾司奥美拉唑 20 mg qid +阿莫西林 750 mg qid)和含铋剂四联治疗组(艾司奥美拉唑 20 mg +枸橼酸铋钾 1 g +阿莫西林 1 g +克拉霉素 500 mg,bid)的 HP 根除率分别为 87.9% 和 89.7%;基于方案治疗(PP)分析,两组 HP 根除率分别为 91.1% 和 91.2%;改良意向治疗(MITT)分析,两组 HP 根除率分别为 91.1% 和 90.4%。组间均无显著差异。其试验的结论为,与含铋四联疗法相比,高剂量、高给药频率的改良双药治疗同样有效、更安全、成本更低。



4. 小结


较高的证据显示,高剂量二联疗法(HDDT)与目前推荐的根治幽门螺旋杆菌方案相比,其疗效相当。那么,它可以作为临床一线的治疗方案吗?就目前来看,高剂量二联疗法并没有取代诸如四联疗法的绝对优势。同时,高剂量二联疗法在方案上也存在差异,有 tid 给药,也有 qid 给药的,在选择质子泵种类上也存在差异,这也是限制其使用的一大原因。另外,也有部分研究显示,使用高剂量二联疗法,其根治率小于 80%。所以说,在根治幽门螺旋杆菌方面,可以把该方案考虑在内,但并不作为推荐方案。

也许在医学证据以及个体化治疗发展的未来,高剂量二联疗法能够给一线的治疗带来意外的惊喜。


编辑 | hdd

投稿 | drugs@dxy.cn


参考来源(向下滚动)

1.幽门螺旋杆菌感染基层诊疗指南(2019年)

2.Bradley A. Connor. Travel-Related Infectious Diseases-Helicobacter pylori[EB/OL]. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travel-related-infectious-diseases/helicobacter-pylori,2020.

3.Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J. Does omeprazole improve antimicrobial therapy directed towards gastric Campylobacter pylori in patients with antral gastritis?[J] A pilot study. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;167:49–54.

4.Bayerdörffer E, Miehlke S, Mannes GA, Sommer A, Höchter W, Weingart J, Heldwein W, Klann H, Simon T, Schmitt W. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology. 1995;108:1412–1417.

5.Yang X, Wang JX,et al. High dose dual therapy versus bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication treatment: A systematic review and meta-analysis[J] Medicine (Baltimore), 2019, 98(7):e14396. 

6.Yang-Jie Zhu, Yi Zhang et al. High dose PPI-amoxicillin dual therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection: a systematic review with meta-analysis[J] Therap Adv Gastroenterol, 2020 Jul 31;13:1756284820937115.

7.Jing Yang, Yi Zhang,et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori[J] Am J Gastroenterol,2019, 114(3):437-445.

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