【原】并非所有索拉非尼耐药的患者都是二线治疗的候选者

对于晚期肝癌患者，可用的一线药物有索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib），除此之外，FDA还批准瑞戈非尼（regorafenib），卡博替尼（cabozantinib）以及雷莫芦单抗（ramucirumab）这3种靶向药物和keytruda（K药）和opdivo（O药）这2种PD-1单抗均可以二线治疗经索拉非尼治疗进展的晚期肝癌患者。似乎索拉非尼耐药后不再那么可怕，5种二线药物任君选择，但是问题来了，是不是索拉非尼耐药后，所有的晚期肝癌患者都可以开始二线药物治疗以及如何选择这些二线药物呢？今天小编就给大家分享来自日本名古屋大学医学研究所发表的文章，给大家聊一聊究竟哪些索拉非尼耐药患者适合接受二线治疗。

该研究是来自日本的回顾性研究，纳入179例一线使用索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，其中有122例患者可评估，分为索拉非尼耐药组（n=103，84.4％）和索拉非尼不耐受组（n=19，15.6％）。

一

索拉非尼耐药组和非耐受组患者基线特征

80例患者的ECOG-PS为0（65.6％），

68例患者的Child-Pugh评分为5（A5）（55.7％），

46例患者的AFP水平≥400ng/ mL（37.7％），

89例索拉非尼起始剂量为800mg（73.0％）。

索拉非尼耐药组

在索拉非尼耐药组中，索拉非尼治疗中位数为7.8个月（范围0.5-60.5个月），中位TTP为为3.4个月（范围0.5-14.8个月），中位PPS为8.9个月（范围，0.1-57.6个月），中位OS为14.2个月（范围，0.7-60.5个月）。

其中14例患者部分缓解PR，客观有效率ORR为13.6％，65例患者病情稳定SD，24例患者PD，疾病控制率DCR为76.7％。

索拉非尼不耐受组：

索拉非尼治疗中位数为1.0个月（范围0.1-7.7个月），中位OS为11.6个月（范围0.8-34.8个月）。索拉非尼中止治疗的原因是6例患者出现肝功能障碍（3级），5例患者出现多形性红斑（3级），3例患者出现全身乏力（3级），两例患者胃肠出血，两例患者肺炎，一例患者出现脑出血。 

二

索拉非尼耐药组患者分布以及预测因素

一线索拉非尼治疗后PD的患者有59例接受二线瑞格非尼或雷莫芦单抗治疗。

其中RESORCE-in组有36名患者（35.0％），RESORCE-out组有67例患者（65.0％）。

REACH-2-in组有24例患者（23.3％），REACH-2-out组有79例患者（76.7％）。

15例患者（14.6％）符合RESORCE和REACH-2的标准。

当AFP水平<400 ng / mL（n = 51,49.5％），每日索拉非尼剂量<400 mg（n = 44,42.7％）时， Child-Pugh B或C（n = 40,38.8％），ECOG-PS评分≥2（n = 24,23.3％），患者被分类为非候选组，其中有14例患者未达到任何一项标准。

单变量和多变量分析晚期肝癌患者二线治疗预测因素（n = 103）

单变量和多变量分析晚期肝癌患者二线瑞戈非尼治疗的预测因素（n = 103）

单变量和多变量分析晚期肝癌患者二线雷莫芦单抗治疗的预测因素（n = 103）

表2-4显示了索拉非尼一线治疗进展后二线治疗的预测因素的单变量和多变量分析结果。在多变量分析中，瑞戈非尼的预测因子为Child-Pugh A5（OR，0.318; 95％CI，0.123-0.826; P = 0.0187）和男性（95％CI，0.077-0.910; P = 0.0348）（表3）。

雷莫芦单抗治疗的不利因素是AFP水平<400 ng / mL（ 95％CI，1.324-8.776; P = 0.0110）（表4）。

索拉非尼耐药后Child-Pugh score A5二线治疗的候选者比例（42 / 58,71.2％）明显高于Child-Pugh评分为6（17 / 45,37.8％）（P = 0.0004） 。

三

索拉非尼耐药后二线治疗候选组和非候选组的结果

• 与二线非候选组相比，二线候选组具有相似的TTP（分别为4.4个月vs 3.0个月，P = 0.0788）（图3a），中位PPS（从PD到死亡时间）显著长于非候选组（12.6个月 vs 3.0个月，P <0.0001）（图3b），中位OS显著长于非候选组（18.6个月 vs 6.1个月，P <0.0001）（图3c）。

• 与瑞戈非尼非候选组相比，候选组具有相似的TTP（分别为3.5个月vs 3.3个月，P = 0.7119）（图4a），显著更长的中位数PPS（11.0个月 vs 6.1个月，P = 0.0425）（图4b）和相似的OS（15.5个月 vs 11.2个月，P = 0.1022）（图4C）。

• 与雷莫芦单抗非候选组相比，候选组的TTP无显著差异（分别为3.8个月vs 3.4个月，P = 0.8736）（图5a），显著更长的中位数PPS（11.9个月对7.1个月，P = 0.1699）（图5b）和OS（18.6个月对12.8个月，P = 0.1967）（图5c）

四

索拉非尼耐药组首次PD后良好PPS和索拉非尼治疗开始治疗良好OS的预后因素

表5显示了索拉非尼耐药组中第一次PD后良好PPS的预后因素。

根据单变量分析，显着的预后因素是ECOG-PS评分为0或1，Child-Pugh A，不存在MVI，血清AFP水平<400 ng / mL，TTP≥4个月。

在多变量分析中，ECOG-PS为 0或1（风险比[HR]，0.219; 95％CI，0.106-0.450; P <0.0001），不存在MVI（HR，0.127; 95％CI，0.127-0.458; P <0.0001），TTP≥4 月（HR，0.555; 95％CI，0.331-0.933; P = 0.0261）仍然是良好PPS的重要独立预测因子。

表6显示了索拉非尼耐药组中索拉非尼治疗良好OS的预后因素。

根据单变量分析，显着的预后因素是Child-Pugh A5，BCLC B期，不存在MVI缺失和血清AFP水平<400 ng / mL。

在多变量分析中，Child-Pugh A5（HR，0.539; 95％CI，0.134-0.855; P = 0.0087）和不存在MVI（HR，0.251; 95％CI，0.133-0.476; P <0.0001）仍然良好OS预测因子。

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友情提醒

索拉非尼耐药后57.3%的是二线治疗候选人其中瑞拉非尼为35.0％，ramucirumab为23.3％。并非所有索拉非尼耐药的患者都是二线治疗的候选者。索拉非尼耐药后，适合二线治疗候选者的显着预测因子是Child-Pugh A5。

当然这个研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性和非随机性研究。其次，第一次放射性评估PD进展后治疗是异质性的，不是以随机方式选择的。最后，该研究的样本量很小。因此，该研究结果需要对独立队列中的大量患者进行额外的研究。为了通过使用有效的二线药物来延长预后，重要的是在一线和二线疗法开始时维持肝功能。

参考文献：

Clinical characteristics and outcomes of candidates for

second-line therapy, including regorafenib and ramucirumab,

for advanced hepatocellular carcinoma after sorafenib

treatment