【原】肝癌再添实锤！NGS测序指导肝癌靶向和免疫用药

近年来随着靶向治疗药物及免疫治疗的崛起，给肝癌的精准医疗带来了前所未有的机遇和挑战。毋庸置疑的是，肝癌治疗已迈入精准化时代。肝癌所谓的精准治疗，也就是通过NGS的方式对患者的肿瘤组织或者血液进行测序来分析患者的分子分型，进而指导患者的用药以及预后的疗效分析。今天小编就给大家分享来自MSKCC 癌症中心发表在clinical cancer research上的研究，通过二代测序NGS筛选出接受标准全身治疗优势人群，并根据基因检测结果为HCC患者提供潜在的靶向治疗的可能。

一

MSKCC与TCGA数据库中晚期肝癌患者的基因突变情况

该癌症中心使用NGS对来源于127例HCC患者的134个肿瘤组织及正常组织DNA进行了分析，其中涵盖了341个与肿瘤相关的基因。以此同时从TCGA数据库中收集 196例晚期HCC患者。2组的临床特征如图1A，表1）所示，存在显著差异，但基因突变频率相似。

WNT/β-catenin信号通路（45%）和TP53（35%）突变在HCC中较为常见，并表现为相互独立的分子亚型（p = 0.003）。其中≥10％发生的最频繁突变的基因包括TERT（55.6％），CTNNB1（35.7％），TP53（32.5％），ARID1A（12.7％）和TSC2（10.6％）（图1B）。

除了CTNNB1的突变外，还鉴定了WNT途径的经典成员如AXIN1（6.3％），AXIN2（0.05％）和APC（5.2％）的改变。HCC的中位TMB为4.08，较低，并且在MSK队列中的这种肿瘤型中未观察到MSI-H和超突变 。

二

PI3K-MTOR激活突变的肝癌患者使用索拉非尼疗效不好

127例晚期肝癌患者中有81例患者接受索拉非尼治疗，整个队列的索拉非尼PFS中位数为4.8个月，与索拉非尼当前大型前线关键研究（3.6个月）相似，中位OS为16.4个月（12.2个月）。

81例索拉非尼治疗的患者中， PI3K-MTOR途径中存在活化突变的患者（n=12），其索拉非尼治疗的临床获益率较非PI3K-MTOR肿瘤患者（n=67）较低。DCR 8.3％ vs 40.2％，（p = 0.05，图2A），且患者中位PFS也是较短 [1.9 vs. 5.3个月，HR 3.8（95％CI 2.0-7.5）p <0.0001，图2B]和中位OS也是较短[10.4对17.9个月，HR 2.5（95％CI 1.21-5.31），p = 0.01，图2C] 。而激活WNT或MAPK途径的突变（包括作为索拉非尼潜在靶标的受体酪氨酸激酶的改变）以及TP53途径对结果没有影响。

三

WNT/β-catenin激活突变的肝癌患者使用PD-1/pd-l1疗效不好

127例患者中有31例患者接受免疫治疗，其中1名患者接受了抗CTLA-4单药治疗，25名患者接受了针对PD-1/PD-L1单抗单药治疗，5名患者接受了抗PD-1抗体联合CTLA-4或LAG-3治疗。最后有27例患者可评估放射学反应。

整体ORR为11.1％。其中1例（3.7％）CR，2例（7.4％）PR，10例（37％）SD和14例（51.9％）疾病进展PD。中位PFS和OS分别为5.4和12.9个月。

当比较WNT/β-catenin信号激活的肿瘤vs未激活的肿瘤，发现DCR较低（0% vs 53%），PFS中位数较短（2.0对7.4个月， p <0.0001，图3B）和中位OS较短（9.1 vs 15.2个月，p = 0.11）。激活WNT途径改变对索拉非尼中值PFS没有影响（对于非WNT患者，WNT活化为4.5，对于非WNT患者为5.1，图3C）。没有其他途径与检查点抑制剂治疗的反应性或抗性相关。

对于使用免疫检查点抑制剂治疗的27例可评估的患者，TMB中位数仅为3.8。响应者和非响应者的中位TMB分别为3.8和3.9（p = 0.98）。对TMB进行分层，发现 TMB <3.8：中位PFS为3.1个月;TMB≥3.8：中位PFS为3.0个月（p = 0.21）。

四

24%突变的肝癌患者可通过NGS获得用药推荐

24%的患者存在潜在可用药的变异，包括TSC1/2(8.5%)失活/截断突变、FGF19(6.3%)和MET(1.5%)扩增以及IDH1错义突变（<1%）。接受全身治疗的患者中有6%与靶向治疗相匹配。  

根据临床基因组报告，87名接受全身治疗的患者中有5名（5.7％）与针对MTOR或MET的治疗相匹配。10例TSC1 / 2中的患者中有4例（40％）接受mTOR抑制剂依维莫司治疗（图4B）。在MET扩增的2名患者中，一例患有3.7倍VEGF和2.1倍MET扩增肿瘤的患者在临床试验的背景下接受了针对VEGFR2和MET的单克隆抗体。对于这4名患者一线索拉非尼治疗1.5至2.5个月内PD。在第一次间隔扫描中，所有4名患者的二线靶向治疗均导致疾病稳定 - 其中3名患者有5个月的临床获益，其中1名患者在索拉非尼治疗进展的时候，使用依维莫司，让肿瘤的体积轻微缩小（图4C）。第五名患者接受依维莫司作为一线治疗，持续5.0个月，直至疾病进展。

发现激活PI3K-MTOR途径的突变可预测经索拉非尼治疗患者的预后不良相关。由于WNT途径改变与索拉非尼PFS和OS无关，因此WNT活化可能确实是HCC中免疫检查点阻断抗性的预测生物标志物。

参考文献：

Harding JJ, Nandakumar S, Armenia J, et al. Prospective Genotyping of Hepatocellular Carcinoma: Clinical Implications of Next Generation Sequencing for Matching Patients to Targeted and Immune Therapies. Clin Cancer Res. 2018 Oct 29.