【原】化疗和免疫治疗失败怎么办？NGS指导肝胆癌患者持续缓解28个月！

目前胆管细胞癌（CCA）的治疗还是以手术为主，约10-40％的患者可行手术切除。60%的患者在术后2年会复发，而5年生存率仅为15％到40％。对于晚期胆管癌患者，治疗方案局限于化疗/放化疗，近些年虽然靶向药物或者PD-1单抗在胆管癌的治疗中取得不错的进展，但CCA治疗的问题是多种遗传突变，用药前还是需要进行NGS检测，来确定最佳靶向药物或者免疫药物。今天，就给大家分享一例晚期胆管癌患者在既往化疗以及Keytruda（K药）治疗进展后，通过NGS检测，发现BRAF V600突变，使用dabrafenib和trametinib进行靶向治疗，获得28个月的持续缓解，甚至无瘤生存的案例，希望给晚期胆管癌患者带来获益。

一、患者基本情况及手术切除

患者，女，38岁，低分化胆管癌CCA（T4N1M0），2015年11月因腹部右上腹疼痛去医院进行MRI检查，显示CCA，前腹壁入侵，膈肌和心包侵犯（图1：切除前的MRI）。

为了减少肿瘤的血管形成，在手术前12天进行左叶分支的血管内栓塞。2015年12月，患者接受了心包切除术以及左肝的淋巴清扫术。术后行辅助化疗（GEMOX），因病情平稳，术后2周出院。

二、既往2个疗程的GEMOX化疗和2个疗程的K药治疗均失败

l 2016年1月，也就是术后一个月，PET显示肿瘤进展，于是开始2个疗程的GEMOX化疗：第1和第8天通过静脉内注射（IV）吉西他滨1,400mg，第2天静脉注射奥沙利铂200mg 。化疗结束后PET显示阴性，因此化疗停止。

l 化疗失败后，开始使用K药治疗，2个疗程后，患者的病情依然没有任何改善。

l 2016年4月，术后5个月，患者由于胆总管阻塞而发生机械性黄疸，为了释放黄疸，进行了内窥镜胆总管支架植入术。

l 2016年5月，CT检测到肝十二指肠韧带淋巴结转移，腹膜后淋巴结转移和肺转移等。

三、NGS指导患者使用达拉非尼和曲美替尼靶向治疗，持续缓解28个月

1.      就在不知所措的时候，患者进行了NGS下一代测序，结果发现患者有BRAF V600E突变，于是开始使用达拉非尼（BRAF抑制剂吉西他滨1,400mg）联合曲美替尼（MEK抑制剂trametinib 2 mg /天）。

2.      在开始靶向治疗几个月后，疾病得到缓解，7个月后完全恢复，肿瘤完全消退，病情得到彻底控制。2018年12月，PET扫描显示患者处于无瘤状态，这是CCA患者使用dabrafenib trametinib最长的缓解。实现缓解持续28个月（图6：手术后34个月，开始用dabrafenibtrametinib进行靶向治疗后28个月）。

CCA中最常见的突变是激活KRAS突变，突变率高达50%，其次是TP53突变，突变率为40%。而BRAF，NRAS，PI3K，EGFR和MET的总发病率<5％，都属于罕见突变。BRAF V600E的突变可导致0％到22％的CCA 发病病例，Dabrafenib是BRAF抑制剂，抑制B-raf导致Ras-Raf-MEK-MAPK激酶途径中的阻断。Dabrafenib单独使用的话，使用6-7个月后产生耐药，所以dabrafenib联合trametinib，延缓耐药，因为曲美替尼也阻断Ras-Raf-MEK-MAPK激酶途径。该组合常见于黑素瘤的治疗，在胆管癌治疗中确实不常见，但该案例为治疗这些类型的肿瘤开辟了新的视野和机会，制定个性化的治疗方案非常重要。

参考文献：

 Personalised approach in combined treatment ofcholangiocarcinoma: a case report of healing from cholangiocellular carcinomaat stage IV.