【原】攻克四大消化道肿瘤！FOLFIRINOX方案布局一线和辅助，疗效优异，毒副作用待考量！

前 言

FOLFIRINOX是一种四药联合（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）的化疗方案，自从2018年因辅助治疗胰腺癌患者达到54.4个月的总生存期的优秀结果荣登顶级医学期刊新英格兰杂志（NEJM）后，关于该方案的研究一直未曾停止；近日，该方案再度问鼎JAMA杂志，一线治疗胃食管癌总生存期达15.5个月（HER2阴性患者）；而在胆道癌领域，目前只有GC（吉西他滨联合顺铂）一线标准治疗方案，且该方案疗效有限且患者易复发，所以BTC面临着治疗窘境。近日FOLFIRINOX方案在胆道癌也表现出了不凡的疗效，一线治疗胆管癌患者的总生存期长达15.3个月，而目前GC标准治疗的OS仅为11.7个月！此外，在结直肠癌领域，FOLFIRINOX方案也有两项研究荣登2020 ASCO。今天，小编就带大家来详细了解一下该化疗方案在四大消化道肿瘤中的卓越表现！

一线治疗胆道癌，mOS达15.1个月，优于标准治疗11.7个月

研究设计：

这是一项回顾性研究，分析了FOLFIRINOX一线治疗晚期胆道肿瘤（BTC）患者的疗效。纳入了42名未经系统治疗的局晚期或转移性BTC患者，其中21例患者为肝内胆管癌，8例患者为胆囊癌，7例患者为肝门部胆管癌，4例患者为远端胆管癌，2例患者为壶腹癌。42例患者中，20例患者为局晚期胆道癌，32例为转移性胆道癌。

所有患者接受至少一个疗程的FOLFIRINOX治疗（每28天的第1、15天一次，氟尿嘧啶初始剂量400mg/m2，之后为2400mg/m2，静脉注射达46小时/14天；四氢叶酸400mg/m2；伊立替康180mg/m2；奥沙利铂85mg/m2）。本次研究采用“为病人量身定制”的方法来给药，若出现不可耐受的毒性反应时，可停用某种药物或减少药物剂量。

研究终点是客观缓解率（ORR），二次手术R0或R1切除率，至疾病进展时间（TTP）以及总生存期（OS）。

研究结果：

ORR：29%（95%CL，16%~43%）；

DCR：76%（95%CL，62%~90%），12例PR/CR，19例SD；

R0/R1切除率：50%，12例有客观反应者中6人(50%)接受了二次手术，并进行了肉眼可见的外科完全切除；

mTTP：8个月（5.8~10.1）；

mOS：15.1个月（13.0~17.2）。

亚组分析（肝内胆管癌 vs 其他部位胆道癌）：

ORR：15% vs 42.9%（P=0.050）；

DCR：70% vs 81%（P=0.484）；

R0/R1切除率：4.8% vs 23.8%（P=0.184）；

mTTP：6.9 vs 11.7个月（P=0.005）；

mOS：15.3 vs 15.1个月（P=0.492）。

亚组分析（局部晚期BTC vs转移性BTC）：

ORR：30% vs 29%（P=1）；

DCR：80% vs 74.2%（P=1）；

R0/R1切除率：30% vs 9.4%（P=0.135）；

mTTP：4.7 vs 9.1个月（P=0.479）；

mOS：9.1 vs 15.1个月（P=0.932）。

6名在使用FOLFIRINOX肿瘤缩小后被认为需要二次手术切除残余疾病的患者显示了良好的结果（PFS与OS均优于未接受手术患者）。

安全性：3级或以上累积性周围感觉神经病变发生率为31%(13例)，没有患者因治疗毒性而死亡或因治疗毒性而紧急入院。最常见的1-2级毒性包括疲劳、腹泻、厌食、恶心/呕吐、粘膜炎、脱发、腹痛、手足综合征和过敏反应。

研究表明，FOLFIRINOX方案一线治疗对局部进展和转移性BTC患者提供了有希望的结果。但这项研究属于回顾性研究，为进一步探讨其改善晚期BTC的疗效，可以进行前瞻性评价。

荣登JAMA！冲击晚期胃食管癌一线治疗，HER2阴性或阳性均可获益！

近日，JAMA杂志公布了FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）一线治疗晚期胃食管癌的疗效与安全性。

研究设计

这是一项单臂、Ⅱ期非随机临床试验，共纳入67例未经治疗的晚期胃食管癌患者，包括27例食管癌患者，13例GEJ患者，27例胃癌患者。其中HER2阳性患者26例，其余43例均为HER2阴性患者。所有患者均接受FOLFIRINOX方案治疗，其中26例HER2阳性患者在FOLFIRINOX方案的基础上接受了曲妥珠单抗治疗（第一次给药剂量为6mg/kg，随后静脉注射4mg/kg）。

研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）、安全性和耐受性。

研究结果

主要研究终点：

ORR：

HER2-：61%（95%CI, 44.5%-75.8%），25例患者达到PR，14例患者达到SD；

HER2+：85% (95% CI,65.1%-95.6%) ，1例患者达到CR，21例患者达到PR。

次要终点：

HER2-：

mPFS：8.4个月(95% CI, 6.8-12.2)， 12个月PFS率为34.2% (95% CI, 20.3-48.5)。

mOS：15.5个月(95% CI, 10.6-19.6)，12个月OS率为58.5% (95% CI, 42.1-71.8)。而两药或者三药化疗的OS在10个月左右。

mDOR：5.8个月(95% CI, 3.5-13.5)。

HER2+：

mPFS：13.8个月(95% CI 10.0-19.8)，12个月PFS率为65.4% (95% CI, 44.0-80.3)。

mOS：19.6个月(95% CI, 16.1-24.6)， 12个月OS率为84.6% (95% CI, 64.0-93.9)。

而曲妥珠单抗联合标准一线化疗仅有13.1个月！

mDOR：10.5个月(95% CI, 7.9-18.4)。

安全性：最常见的≥3级血液学毒性反应是中性粒细胞减少（79%），9例（13%）患者出现≥3级腹泻。

晚期胃食管腺癌患者的标准一线治疗方案多为联合治疗，两药联合如FOLFOX或CAPOX的应答率ORR为35%~45%，总生存期(OS)为9~10个月。而三联方案如DCF或FLOT方案一线治疗转移性胃食管，ORR达43%，OS为10.4个月！但是该项研究结果表明，主要研究终点ORR在HER2阴性患者中达61%，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗联合FOLFIRINOX治疗ORR可达85%！同时，该方案可有效改善HER2阴性和HER2阳性患者的PFS（分别为8.4和13.8个月）与OS（分别为15.5和19.6个月），而曲妥珠单抗联合标准一线化疗仅有13.1个月，ORR达47%！所以FOLFIRINOX冲击一线潜力很大。

里程碑式突破！胰腺癌辅助治疗OS高达54.4个月

2019ASCO临床实践指南对潜在可治愈胰腺癌（PDAC）术后辅助治疗进行了更新，推荐R0切除术后病人均应常规行6个月的辅助化疗，化疗方案为优先选择奥沙利铂、亚叶酸钙、伊立替康、5-氟尿嘧啶联合方案（FOLFIRINOX）治疗。该更新是基于PRODIGE研究的结果。此前，这项研究也登上了NEJM杂志！

研究设计：

这是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期试验，纳入493例接受了手术的胰腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受mFOLFIRINOX方案【奥沙利铂（85mg/m2），伊立替康(由180mg/m2减少到150mg/m2），亚叶酸（400mg/m2），氟尿嘧啶（2400mg/m2），每2周一次】或吉西他滨（1000mg/m2，每4周第1、8和15天一次）的辅助治疗。

研究主要终点是无病生存期（DFS），次要终点是总生存期（OS）、无转移生存期（MFS）、肿瘤特异性生存率（排除死于非肿瘤疾病的死亡后，所获得的生存率）和安全性。

研究结果（mFOLFIRINOX vs 吉西他滨）：

主要终点：

DFS：21.6 vs 12.8个月（HR：0.58；95%CI，0.46 ~0.73；P<0.001）。

mFOLFIRINOX组1年、2年、3年DFS率为69% ,47% ,39.7%。

吉西他滨组1年、2年、3年DFS率为 53.7%,30.7% ,21.4%。

次要终点（mFOLFIRINOX vs 吉西他滨）：

mOS：54.4 vs 35个月（HR：0.64;95% CI,0.48~0.86;P=0.003)；3年OS率分别为63.4%和48.6%；

mMFS：30.4 vs 17.7个月（HR：0.59; 95% CI,0.46~0.75;P<0.001)；3年MFS率分别为48.2%和30.9%；

肿瘤特异性生存期：NR vs 36.4个月（HR：0.63;95% CI,0.47~0.85;P=0.003）；3年肿瘤特异性生存率分别为66.2%和61.2%；

安全性：3/4级不良反应发生率为75.9% vs 52.9%，4级不良反应发生率为12.2% vs 12%。

从该项研究可以看出，手术后采用改良版FOLFIRINOX方案进行辅助化疗的胰腺癌患者，相比使用吉西他滨显著改善预后，主要终点无病生存期有显著提高（21.6 vs 12.8个月），总生存期更是达到了54.4个月，比吉西他滨组的35个月提高了近20个月！且无论患者年龄如何，3级或4级毒副作用的发生率在两个治疗组中均无显著差异。

两项研究亮相2020 ASCO，FOLFIRINOX在结直肠癌领域未来可期

PRODIGE 23研究

该试验是一项Ⅲ期多中心临床研究，旨在比较在术前放化疗（CRT）、TME手术和辅助化疗（CT）之前应用新辅助治疗mFOLFIRINOX在可切除局部晚期直肠癌中的作用。共纳入461例局部晚期直肠癌患者（cT3/4，M0），A组（标准治疗组）接受术前同步化放疗，手术切除，术后辅助化疗6个月；B组（试验组）3周期mFOLFIRINOX序贯同步化放疗，然后手术切除，术后辅助化疗3个月。主要研究终点是3年DFS，次要研究终点包括ypT0N0率（病理性完全缓解），OS和MFS。

结果表明，两组均耐受性良好，A组和B组的YpT0N0率分别为11.7% 和27.5（p<0.001）。B组3年无病生存率较A组显著增加（75.7% vs 68.5%，HR=0.69，P=0.034），B组的3年MFS较A组明显增高（78.8% vs 71.7%，HR=0.64， P<0.02）。A组3年OS为87.7%，B组为90.8%（HR=0.65，P=0.077）。

mFOLFIRINOX新辅助治疗联合CRT是安全的，可以显著提高pCR率，改善DFS和MFS，OS的数据也值得期待。

GRECCAR4研究

该研究是法国发起的多中心II期研究，所有患者均先给予4个疗程FOLFIRINOX化疗，根据肿瘤退缩体积是否大于75%分为退缩良好和退缩不良，退缩良好者（肿瘤退缩体积大于75%）随机分为直接TME手术组和长程放化疗+TME手术组，退缩不良者（肿瘤退缩体积小于75%）随机分为标准长程放化疗（50Gy）+TME手术组和强化放化疗（60Gy）+TME手术组,主要研究终点为R0切除率。

4个疗程FOLFIRINOX化疗后有15%（30/194）患者被评估为退缩良好，85%患者被评估为退缩不良。对于退缩良好的患者，R0切除率在两组皆为100%，5年局部复发都为0%，CRT+TME组与TME组的pCR率、DFS和OS分别为58% vs 10%，89.5% vs 80%，93.3% vs 90%。对于退缩不良的患者，强化放化疗+TME组与标准放化疗+TME组pCR率、DFS和OS分别为20%（10/51）vs 13.5%（7/52）），72.8% vs 72.9%，86.1% vs 84.3%。由于各组入组人数过少，很难得出可靠的统计学结论。

此外，第一项评估mFOLFIRINOX方案针对高危Ⅲ期（pT4和/或N2）结肠癌患者术后辅助的Ⅲ期随机试验IROCAS研究正在开展，计划于2022年结束患者招募和公布结果，期待它能带来更好的结果！

四药联合疗效虽好，但毒性反应也得仔细斟酌！

虽然四药联合在四大癌种中的疗效都已经得到证实，但值得注意的是，因为使用了多种化疗药物，FOLFIRINOX治疗组发生严重不良事件的比例也增加了。最常见的是中性粒细胞减少，其次为周围神经的病变，以及腹泻等。

胆道癌研究中，患者最常见的≥3级不良反应主要是累积性周围感觉神经病变（31%）；

胃癌研究中，患者中最常见的≥3级血液学毒性反应是中性粒细胞减少（79%），9例（13%）患者出现≥3级腹泻；

胰腺癌研究中，mFOLFIRINOX组患者的3/4级不良反应发生率相较于吉西他滨组增加了20%（75.9% vs 52.9%），常见的3/4级血液学毒性反应是中性粒细胞减少（28.4%），18.6%的患者出现3/4级腹泻。

参考文献：

1. A retrospective study of patient-tailored FOLFIRINOX as a first-line chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer

2. FOLFIRINOX for the Treatment of Advanced Gastroesophageal Cancers A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial

3. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapyfor Pancreatic Cancer

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