【原】​肝胆新药海选，你最期待哪些药物尽早在国内获批上市？

前言

肝胆肿瘤领域目前已有多款药物获批上市，无论是靶向或免疫或靶免联合治疗方案都已占据了一席之地。除了已上市药物，还有一些药物已经“入围”肝癌一线/二线治疗，如多纳非尼、替雷利珠单抗以及阿帕替尼已获NMPA受理，上市有望！此外，也有药物携优异数据登上国际舞台/顶尖杂志，努力争取入围资格，如胆管癌靶向新药Pemigatinib等。那今天我们就来带大家详细看看肝胆目前都有哪些药物蓄势待发。当然，我们也同样期待能有更多的药物获批，造福更多患者！

肝癌篇

“入围”名单：

多纳非尼、替雷利珠单抗、阿帕替尼已获NMPA受理，上市在即

1.多纳非尼一线治疗优于索拉非尼，尚未获批已入CSCO指南

ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估国产靶向新药多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，共入组了668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌中国患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。基于这项研究结果，NMPA已受理多纳非尼肝癌适应症的申请。

所有患者按1:1随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉非尼组（400mg，一天两次）。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期 （PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良反应。

研究结果（多纳非尼VS 索拉非尼）：

1. mOS：12.1 vs 10.3个月（HR为0.831，p = 0.0363)。
2. mPFS：3.7 vs 3.6个月（p = 0.2824)，
3. ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)，
4. DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)，
5. 安全性：≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)。

由上述研究结果可知，多纳非尼组ORR和PFS对比索拉非尼组并无明显差异，但OS数据差异显著，该结果还需要进行进一步的研究！

2.替雷利珠单抗单药一线治疗ORR达17%，未来可期

7月2日，百济神州宣布NMPA药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗注射液用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新适应症上市申请（sNDA）。

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单药一线治疗

2019CSCO年会上公布了替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，在肝癌患者中，客观缓解率（ORR）达到17%，疗效比肩国际品质，且安全性良好，≥3级不良反应发生率较低。进一步的研究结果值得期待。目前，替雷利珠单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗肝细胞癌的III期研究也正在进行中，期待该研究取得理想的结果，为替雷利珠单抗进入肝癌一线治疗铺平道路，为肝癌患者带来更多福音。

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单药二/三线治疗

替雷利珠单抗对晚期肝细胞癌(HCC)患者后线治疗的疗效也比较突出。其在ESMO2018年会上公布的结果显示：试验中纳入49例经治晚期HCC患者，患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为12.2%（6/49），疾病控制率(DCR)为51%（25/49）。

两款药物均在肝癌一线领域取得突破，顺利“入围”，哪款药物能率先获批肝癌适应症呢？我们拭目以待！

3.阿帕替尼冲击肝癌二线治疗，mOS达8.7个月！同样入选CSCO指南

最新发布的2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南已将阿帕替尼作为肝癌二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。2020年初，恒瑞宣布已完成阿帕替尼晚期肝癌二线治疗的III期临床试验，且阿帕替尼晚期肝癌二线治疗的上市申请已被NMPA受理。

2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果，阿帕替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分别为 4.5 个月和 1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼组 ORR 和 DCR 均显著高于安慰剂组（P<0.0001）。

奋起直追：多款药物已为“入围”做好充足准备！

1.安罗替尼疗效不逊索拉非尼，III期研究正开展

安罗替尼目前已获批了非小细胞肺癌、软组织肉瘤的适应证，在肝癌中也有了积极的探索。ALTER0802试验是一项非随机、单臂的II期研究，旨在评价安罗替尼用于晚期HCC（肝细胞癌）一、二线治疗的安全性和有效性。共纳入了43例不可切除/转移或既往标准治疗进展/不耐受的HCC患者，根据是否一线接受过全身化疗或靶向治疗的方案分为两组：TKI初治组（n=26）和TKI二线组（n=17）。安罗替尼的使用剂量是12mg/天，口服两周后，停药一周。主要研究终点为12周的无进展生存率(PFR 12w)；次要研究终点为ORR（客观反映率）、DCR（疾病控制率）, TTP（疾病进展时间）, OS（总生存期）, PFR 24w和安全性。

研究结果【安罗替尼一线治疗组（Cohort 1）】：

PFR 12w：80.8%（95%CI, 67.0-97.4）；

mOS：10.8个月（95%CI, 8.0-NE）;

mTTP：5.5个月(95%CI, 4.7-NE)；

DCR：84.6% (95%CI, 65.1-95.6)；

PFR 24w：43.2%（95%CI, 26.5-70.6）。

与标准一线药物索拉非尼相比，（中位 OS为10.7 个月，中位PFS未达到，中位 TTP为 5.5 个月，ORR为2%，DCR 为43%），安罗替尼一线治疗晚期 HCC疗效与索拉非尼类似。

此外，安罗替尼在肝癌领域还开展了包括安罗替尼二线治疗仑伐替尼进展的肝细胞癌，安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌，安罗替尼联合TACE对切除术后存在高危复发因素肝细胞癌的辅助治疗等研究者发起的临床研究，另外由樊嘉院士和焦顺昌教授牵头的安罗替尼联合PD-1对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床研究也正在开展中，期待安罗替尼在上述研究中的出色表现。

2.信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌，ORR高达33.3%！

2020年ASCO会议上公布了信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌的Ib期研究结果，研究纳入了50例晚期肝癌患者，使用PD-1单抗信迪利单抗（200mg，3周一次）联合VEGF单克隆抗体IBI305进行治疗。其中，根据IBI305的使用剂量不同又分为低剂量组（7.5mg/kg，3周一次）和高剂量组（15mg/kg，3周一次）。低剂量和高剂量组中分别有72.4%和95.2%患者为初治。

结果显示，低剂量组的ORR为24.1%，DCR为75.9%，中位PFS未达到。高剂量组的ORR为33.3%，DCR为83.3%，中位PFS未达到。两组的6个月PFS率为60.5%和75.8%。

2.特瑞普利单抗创新三联疗法：DCR达100%！

2020 ASCO公布了一项真实世界的回顾性研究的结果，纳入6例初治晚期肝细胞癌患者，所有患者接受了6个周期HAIC，目前正在持续接受阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗。经过中位随访时间7个月（3.9-8.3），所有患者均达到客观缓解，按RECIST评估，6例均为PR，而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR，截至数据分析日期所有患者均在持续缓解中。至客观缓解时间为1.3个月（0.7-2.0）。目前，特瑞普利单抗在肝癌辅助及新辅助治疗领域都有相应的临床试验正在开展。

胆道肿瘤篇

1.Pemigatinib一举开创胆管癌靶向治疗新时代，国内临床进行中

Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！

所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月（95% CI 14.8~NE）。

虽然目前该药还未在国内上市，但胆管癌患者们不用心急，我们平台已对接pemigatinib二线治疗FGFR2融合的胆管癌临床招募，想要报名的患者可以点击文末“阅读原文”报名。

2.连登ASCO、ESMO两大盛会，infigratinib二线/后线治疗疗效惊艳！

二线治疗FGFR2融合/易位的患者，DCR为83.1%！

2020年1月初，infigratinib被FDA授予快速通道资格。早在2018年ESMO大会公布该II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

研究结果显示，DCR为83.1% (95% CI, 72.5%-91.5%)，总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定。中位DoR：5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS：6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS：12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

三/后线治疗优于二线标准化疗，mPFS达6.77个月

在今年的2020 ASCO大会上，也对其三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。

研究结果显示，mPFS为6.77 vs 4.63个月；BOR（最佳客观反应）为21.6% vs 5.4% 。在有FGFR2融合的胆管癌患者中，以三线和后线治疗的方式给予infigratinib相较于二线标准化疗方案，PFS和ORR都获益更大。

3.IDH1突变胆管癌二线可选Ivosidenib，虽未获批已入NCCN指南

此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀！ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了接受过1-2次全身性治疗、携带IDH1基因突变的185名胆管癌患者，随机接受Ivosidenib或安慰剂治疗。

研究结果表明，两组患者（Tibsovo组VS安慰剂组）的mPFS为2.7 vs 1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001），降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，已经算是比较好的数据了。中位OS为10.8 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）；DCR为53% vs 28%；ORR：2% vs 0%。

目前ivosidenib已批准用于新诊断的急性髓系白血病患者(不符合强化化疗条件)和复发或难治性急性髓系白血病患者，此次入选NCCN胆道肿瘤的二线治疗也是对其疗效的一大认可！也希望其能在胆管癌治疗领域早日获批，成为下一个Pemigatinib，为IDH1的患者带来新的希望。

参考资料：

1.2020 ASCO

2.2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南、NCCN指南

3.http://www./eap/clinicaltrials.searchlistdetail

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