|
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase, CDK）参与调节细胞周期，所以以CDK4/6为靶点的抑制剂成为新一代的抗肿瘤药物。一谈及CDK4/6抑制剂，大家自然而然就会想到目前已上市的三款抑制剂：辉瑞公司的Palbociclib(Ibrance)，诺华公司的Ribociclib(Kisqali),以及礼来公司的Abemaciclib(Verzenio)，他们目前均被FDA批准用于乳腺癌的治疗。但是如果你仅仅以为他们只是治疗乳腺癌，那么就太小瞧他们了。 今天小编就给大家整理这三款CDK4/6抑制剂以及其他在研的CDK4/6抑制剂如Trilaciclib (G1T28)，G1T38和Roniciclib在肺癌中的临床研究以及疗效，希望肺癌患者也可以获益于它。 CDK4/6抑制剂的作用机理 CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。 因此，抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞伤害不大。 目前已上市的CDK4/6抑制剂以及适应症 FDA已批准3个CDK4/6抑制剂药物上市，第一个上市药物：辉瑞公司的Palbociclib(Ibrance)；第二个上市药物：诺华公司的Ribociclib(Kisqali),第三个上市药物：礼来公司的Abemaciclib(Verzenio) 2015年02月03日，美国FDA批准辉瑞公司的Ibrance胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。 2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药Kisqali（前称LEE011）获FDA批准，Kisqali与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/ HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。Kisqali是继辉瑞Ibrance之后全球第二个上市的CDK4/6抑制剂。 2018年2月26日，FDA批准abemaciclib（VERZENIO™，礼来）与芳香化酶抑制剂联合应用于绝经后激素受体（HR）阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。 Palbociclib治疗肺癌 1.Palbociclib联合MEK抑制剂治疗KRAS突变肺癌I期试验：DCR为72% 2017年ACCR年会中表明，palbociclib和PD-0325901（一种MEK抑制剂）可以在K-RAS突变的NSCLC中显著提升患者的PFS。 Palbociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂；PD-0325901是MEK的实验性抑制剂。MEK和CDK4/6位于RAS癌基因的“下游”，并且比RAS本身更容易被靶向。 帕博西尼联合PD-0325901（一种MEK抑制剂）的一期临床试验，纳入25例KRAS突变实体瘤，其中17例晚期NSCLC。总有效率4%，疾病控制率72%。常见不良反应为白细胞减少（72%）、贫血（72%）、血小板减少（72%）、中性粒细胞减少（64%）、痤疮样皮疹（64%）、腹泻（52%）、乏力（44%）等。 最大耐受剂量确定为帕博西尼125mg每天一次和PD-0325901 8mg每天二次。 2.Palbociclib治疗肺癌II期试验：DCR为44% 纳入的患者为既往至少接受过1线以上的铂类为基础的化疗的患者，并且需要具有可及的肿瘤组织，以检测是否CDK4或CCND1，CCND2和CCND3扩增。 研究最终入组了53名患者，17例接受多西他赛治疗，36名患者接受palbociclib治疗。 83%的患者有CCND1扩增，13%患者有CCND2扩增，9%患者有CCND3扩增，6%患者有CDK4扩增。5名palbociclib患者不能评估。在可评估的32名患者中，仅可见2名PR患者（6.25%）。疾病控制率为44%，中位PFS为1.7个月。 1名PR的患者缓解持续时间为7.7个月。4名患者发生4度不良反应，13名患者出现3度不良反应。 Abemaciclib 治疗肺癌 Abemaciclib是CDK4/6抑制剂在K-RAS突变肿瘤临床研究中发展最远的一个。它是一种小分子CDK4/6抑制剂，对CDK4有更好的选择性。Abemaciclib可以通过组织磷酸化、使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白功能性失活，达到一致细胞周期进展的作用。 1.Abemaciclib 治疗肺癌I期试验：DCR为55% Abemaciclib的Ⅰ期临床试验（NCT01394016）中，NSCLC 68例，其中Kras突变型患者29例。仅1例部分缓解，疾病控制率55%，野生型为39%，中位无进展生存期2.8月。这些结果说明，K-RAS突变较野生型NSCLC患者对abemaciclib更为敏感。 3级或以上不良反应主要是白细胞减少（10%）、中性粒细胞减少（10%）、腹泻（5%）和血小板减少（7%）等。 2.Abemaciclib 治疗肺癌III期试验：DCR为54.4% JUNIPER三期临床试验，453例KRAS突变晚期NSCLC按3：2比例随机分入Abemaciclib（200mg 每天二次）组或厄洛替尼组，主要研究终点OS未能达到，但PFS和ORR有改善，具体数据在2018 ASCO上公布。 OS: Abemaciclib组为7.4个月，厄洛替尼组7.8个月 PFS：Abemaciclib组为3.6个月，厄洛替尼组1.9个月 ORR：Abemaciclib组为8.9%，厄洛替尼组为2.7% DCR：Abemaciclib组为54.4%，厄洛替尼组为31.7%
3.Abemaciclib 治疗肺鳞癌：DCR为50.9％ 在1期研究中，abemaciclib在患有晚期和/或转移性NSCLC的患者中显示出活性。 这项2期研究评估了abemaciclib与多西紫杉醇对先前用铂类化疗治疗的IV期sqNSCLC患者的安全性和有效性。 159例患者随机分为abemaciclib（N = 106）和多西紫杉醇（N = 53）。主要研究终点是PFS。 关键的次要终点是ORR，DCR，OS和安全性。 PFS：abemaciclib，中位PFS为2.5m，多西紫杉醇为4.2m ORR：abemaciclib的ORR为2.8％，多西紫杉醇的ORR为20.8％。 DCR（CR + PR + SD）：对于abemaciclib治疗组，DCR为50.9％，多西紫杉醇治疗组为64.2％。 OS：abemaciclib的中位OS为7.0 m，多西紫杉醇为12.4 m。 在这项2期研究中，与多西紫杉醇相比，单药abemaciclib 200 mg并未改善PFS; 在任何给定时间点疾病进展/死亡的瞬时发生率更高。 其他CDK4/6抑制剂治疗肺癌 1.CDK4/6抑制剂Trilaciclib (G1T28) + EP化疗（小细胞肺癌）：ORR为66.7% Trilaciclib 是美国生物制药公司G1 Therapeutics研发的一款短效 CDK4/ 6 抑制剂，用于保护化疗过程中造血的干细胞和免疫系统功能的损伤，通俗点是保护骨髓功能。 2017年ASCO GI大会上 Therapeutics公布了Triliciclib联合EP一线治疗广泛期SCLC orr达到88%的惊人数据。 II期双盲实验，Triciclib对比安慰剂，招募了77例初治的确诊为广泛期SCLC患者，按照 1:1 随机分配，75 人在标准剂量的依托泊苷和卡铂 (EP) 化疗前接受了 trilaciclib 或安慰剂静脉滴注。 IIa期统计数据表明，相较安慰剂而言，trilaciclib 可以减少化疗引起的骨髓抑制相关事件的发生。并且Trilaciclib对入组患者而言耐受性良好，没有3/4级接受 Trilaciclib 治疗相关的紧急不良事件报告。相较安慰剂组，Trilaciclib组患者出现了较低地3级贫血、红细胞输注和3级血小板发热的良好趋势，两组均无4级贫血或血小板减少。 除了显示骨髓获益外，与安慰剂相比，Triaciclib 在总缓解率 (ORR)、反应持续时间(DOR) 和无进展生存期 (PFS) 方面表现出较好的趋势，OS数据还未完成： ORR对比：Trilaciclib 66.7%, 安慰剂 62.2% (p=0.6759)； 中位 DOR：Trilaciclib 5.7 个月, 安慰剂 4.3 个月 (p=0.1449)； 中位PFS：Trilaciclib 6.2 个月, 安慰剂 5.0 个月 (HR 0.6, p=0.06)。 2.G1T38客服TKI原发耐药 G1T38是由G1 therapeutics开发的可口服的CDK4/6抑制剂，并且与其他CDK4/6抑制剂相比有可能成为“best-in-class”。目前正在许多不同的癌症如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌，以及各种血液恶性肿瘤中研究与其他治疗药物联用的治疗效果。在2016年4月的美国癌症研究协会(AACR)年会上提供的临床前研究数据表明，G1T38比其他临床阶段CDK4/6抑制剂具有更好的安全性和耐受性以及更小的骨髓毒性等优势。 G1T38与TKI药剂联合治疗NSCLC靶向驱动突变显着增强疗效。2018AACR大会上报道了 G1T38的添加能够克服EGFRmut NSCLC模型中对单一药物EGFRi治疗的原发性和继发性耐药问题 3.Ib/II期研究：Roniciclib联合化疗治疗初治广泛期SCLC患者，ORR为81.4%。 研究共纳入43例初治的广泛期小细胞肺癌患者，接受Roniciclib（2.5mg、5mg bid）联合依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂梯度剂量治疗。结果显示：ORR为81.4%，均为PR患者。SD为11.6%。DCR为93%。中位OS为12.6个月。 4.Roniciclib联合顺铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期试验 Roniciclib（BAY1000394）是一种新型广谱CDK抑制剂，具有强效的抗增殖活性。 此前已有研究表明roniciclib能抑制肿瘤细胞中的其CDK 1,2,3和4以及CDK 7和9。广泛期小细胞肺癌预后很差，这项临床试验评估roniciclib(口服CDK抑制剂)联合标准一线化疗方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效，未接受过化疗的小细胞肺癌患者1:1分配为两组，一组接受5mg roniciclib(R)一日两次口服，口服3日停药4日，一组进行安慰剂治疗，两组患者均同时接受标准化疗(依托泊苷联合顺铂或卡铂)，化疗每21天为一个周期，共重复6周期，化疗后继续接受roniciclib或安慰剂单药治疗。结果总数为140例患者入组该实验，roniciclib及安慰剂组各70例。结果显示R药物联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，中位OS 10.7个月vs10.7个月。结论对于广泛期小细胞肺癌的患者在接受一线铂类为基础的化疗同时添加roniciclib治疗并不能提高疗效而仅仅增加毒副作用。 CDK4/6抑制剂不单是阻断了实体瘤的细胞周期，同时在免疫增强方面有一些效应，CDK4/6联合PD-1单抗也开展了临床研究。而且，除了乳腺癌和肺癌，CDK4／6抑制剂也在多种肿瘤中进行临床试验，如黑色素瘤等，期待CDK4／6抑制剂能够尽快超越乳腺癌，获得更广泛的适应症，更多患者可以获益于CDK4/6抑制剂！ 参考文献： 1.G1 Therapeutics Announces Positive Trilaciclib Phase 2a Topline Data Showing Robust Myelopreservation Benefits in Patients with Small Cell Lung Cancer http://abstracts./ 2. Lee MS, Helms TL, Feng N, et al. Efficacy of the combination of MEK and CDK4/6 inhibitors in vitro and in vivo in KRAS mutant colorectal cancer models. Oncotarget. 2016;7(26):39595-39608. doi: 10.18632/oncotarget.9153. 3. Phase Ib/II study of the pan-cyclin-dependent kinase inhibitor roniciclib in combination with chemotherapy in patients with extensive-disease small-cell lung cancer。 |
|
|
